Hiperbilirubinemi

Safra pigmenti bilirubininin kandaki düzeyinin artmasıyla oluşan klinik tabloya hiperbilirubinemi denir ve genellikle altta yatan bir hastalık veya patolojinin belirtisidir.

ICD-10'da yetişkinlerde hiperbilirubinemi E80.7 koduyla - belirtilmemiş bilirubin metabolizması bozukluğu (Metabolik bozukluklar bölümünde); bebeklerde - Perinatal dönemde ortaya çıkan belirli durumlar bölümünde (P59.0 koduyla - yenidoğan sarılığı) yer alır. Sarılıktan bahsedilmeyen hiperbilirubinemi ise kan testi sırasında tespit edilen normdan sapma olarak sınıflandırılır (R17.9 kodu).

Epidemioloji

Bazı klinik çalışmalara göre sarılığın eşanlamlı hiperbilirubinemisinin genel popülasyondaki görülme sıklığının yaklaşık %4-12 olduğu tahmin edilmektedir.

Vakaların %46’sında viral hepatit, %30’unda alkolik karaciğer hastalığı, %2’sinde hemolitik anemi ve %2’sinde Gilbert sendromu ile birliktelik görülür.

Viral hepatitlerde kanda bilirubin düzeyinin yükselmesi genellikle genç hastalarda, karaciğer sirozu ve karaciğer kanserinde ise yaşlılarda görülür.

Yaşamın ilk günlerinde, tam zamanında doğan tüm sağlıklı yenidoğanların yaklaşık %60-80'inde, üçte ikisinde ise fizyolojik nedenlerle bir dereceye kadar hiperbilirubinemi gelişir.

Anne sütüyle beslenen bebeklerin yaklaşık %10'unda doğumdan sonraki ilk birkaç hafta içinde kalıcı sarılık (Lucy-Driscoll sendromu) görülür.

Nedenler hiperbilirubinemi

"Ölümlü" kırmızı kan hücrelerinin doğal metabolik parçalanması (fizyolojik hemoliz) sırasında, protein ve hemden (demir içeren protein olmayan bir bileşen) oluşan oksijen taşıyan kan pigmenti hemoglobin de parçalanır. Hemin parçalanması sırasında önce safra pigmenti biliverdin oluşur, ardından mononükleer fagositik sistemin makrofajlarından gelen enzimlerin yardımıyla karaciğerde bilirubin oluşur. Bilirubin safraya ve onunla birlikte bağırsağa geçer; önemsiz bir kısmı kana karışır ve kandaki içeriği normalde 1-1,2 mg/dl'yi (17 μmol/litre) geçmez.

Ancak bazı hastalık ve patolojilerde bu gösterge anormal derecede yüksek olabilir. Yani, kandaki bilirubin seviyesinin yükselmesi bir hastalık değil, patolojik bir sürecin, yani bilirubin metabolizmasının bozulmasının bir işaretidir.

Nedenleri genellikle ekstrahepatik ve intrahepatik olarak ikiye ayrılır. İntrahepatik nedenler şunlardır:

• viral (A, B, C, D, E, HSV), alkolik, otoimmün, ilaç kaynaklı hepatit;
• intrahepatik kolestasis - safra durgunluğu;
• alkolik karaciğer hastalığı;
• karaciğerde distrofik değişiklikler ve disfonksiyonları, özellikle yağlı karaciğer hastalığı, karaciğer sirozu ve tümörlerinde;
• sarkoidoz ve karaciğer amiloidozu.

Uzmanlar hiperbilirubineminin karaciğer dışı nedenlerine şunları bağlıyor:

• safra kanallarının iltihaplanması ve daralmasına yol açması;
• safra taşı hastalığı – safra taşı hastalığı;
• ortak safra kanalı taşları (koledok);
• ortak safra kanalı veya pankreasın kisti nedeniyle veya safra yollarının sfinkterlerinin işlev bozukluğu nedeniyle oluşan ekstrahepatik safra stazı;
• pankreasın akut ve kronik iltihabı – pankreatit;
• safra kesesi, safra kanalları veya pankreasın kötü huylu tümörleri;
• hemolitik anemi (kırmızı kan hücrelerinin yıkımının artmasıyla ilişkili);
• ilaç kaynaklı hemolitik anemi.

Gebelikte hiperbilirubinemi, üçte ikisi üçüncü trimesterde olmak üzere, hem safra kesesinde taş bulunması ve safra çıkışının yavaşlaması (gebeliğin intrahepatik kolestazı) hem de preeklampsinin bir komplikasyonu olan HELLP sendromunda kırmızı kan hücrelerinin hızlanmış hemolizinin sonucu olabilir.

Ayrıca şunu da okuyun:

• Kanda bilirubin artışının nedenleri
• Sarılığın Nedenleri

Risk faktörleri

Sistemik kan dolaşımındaki bilirubin düzeyinin artmasıyla birlikte bilirubin metabolizma bozuklukları riski şu durumlarda artar:

• parazitik etyolojili karaciğerdeki inflamatuar süreçler (kedi paraziti, ekinokok, fasciola, leishmania, şistozom vb. enfeksiyonu durumunda);
• alkol bağımlılığı;
• safra kesesi veya karaciğerin kötü huylu tümörleri, lösemi;
• kalıtsal hemolitik anemi, otoimmün hemolitik anemi ve orak hücreli anemi;
• vücutta asit-baz dengesinin bozulması - metabolik asidoz;
• Karaciğer tarafından sentezlenen albumin düzeyinin kanda azalması – hipoalbüminemi;
• hemolitik transfüzyon reaksiyonu;
• sepsis;
• Karaciğer naklinde red sendromu.

Çocuklarda bu faktörler arasında şunlar yer alabilir: konjenital hepatit B; konjenital karaciğer fibrozu; Caroli sendromu veya hastalığı (intrahepatik safra kanallarının lümeninin konjenital genişlemesi); metabolik hastalıklar; etkisiz eritropoez ve kemik iliği hiperplastisitesi (örneğin miyelodisplastik sendromda).

Patogenez

Hiperbilirubineminin gelişimi, bilirubin metabolizmasındaki bozukluğa dayanır ve bu klinik durumun patogenezi, ya kırmızı kan hücrelerinin parçalanmasından elde edilen ürünün uygun şekilde dönüştürülememesinden, ya da vücuttan atılmasındaki sorunlardan (safra kanallarının tıkanması veya karaciğer hücrelerinin hasar görmesi nedeniyle) ya da kırmızı kan hücrelerinin yıkımının hızlanmasından (hemoliz artışı) kaynaklanır.

Kandaki toplam bilirubin, dolaylı (serbest, serbest veya konjuge olmayan) ve direkt (bağlı veya konjuge) bilirubin olarak ikiye ayrılır. Kanda hangi bilirubin anormal derecede yüksekse, bu klinik durumun farklı tipleri vardır:

• indirekt hiperbilirubinemi veya konjuge olmayan hiperbilirubinemi (%85'ten fazla serbest bilirubin içeriği ile);
• direkt hiperbilirubinemi veya konjuge hiperbilirubinemi.

Bilirubin konjugasyonu nedir? Yetişkin bir birey, vücut ağırlığının kilogramı başına ortalama 4 mg bilirubin üretir. Karaciğer hücrelerinde, UDP-glukuronil transferaz (üridin difosfat glukuronosil transferaz veya UDPGT) enziminin etkisi altında, fizyolojik sıvılarda çözünmeyen ancak yağda çözünen serbest veya dolaylı bilirubinin glukuronik (beta-D-glukuronik) asitle bağlanması veya konjugasyonu (Latince "conjugatio" - bağlantı) gerçekleşir. Bu işlem glukuronidasyon veya glukuronik konjugasyon olarak bilinir ve bu, yalnızca bilirubinle sınırlı değildir: bu asitle birleşerek (çözünür glukuronidler oluşturarak), ekzojen ve endojen kökenli zararlı maddeler ve ilaç metabolitleri vücuttan atılır.

Böylece, serbest haldeki bilirubin bağlı hale geçer: konjuge bilirubin formu - kandaki direkt bilirubin (bilirubin diglukuronid) - suda çözünür ve vücut için daha az toksiktir. MRP2 proteininin (çoklu ilaç direnci) yardımıyla hepatositlerin plazma zarlarından taşınır ve safra kılcal damarlarına girer. Buradan, safra ile birlikte konjuge bilirubin ince bağırsağa salgılanır, burada önemsiz bir kısmı yeniden emilir ve karaciğere geri döner, büyük kısmı böbrekler tarafından filtrelenir ve idrarla vücuttan atılır. Safra ile birlikte konjuge olmayan bilirubinin bir kısmı bağırsağa girer ve burada bağırsak mikrobiyota enzimlerinin etkisi altında sterkobilin (dışkı ile atılır) ve ürobiline dönüşür ve idrarla atılır.

Gilbert ve Crigler-Najjar sendromlarında konjuge olmayan hiperbilirubineminin patogenezi, UDFGT enzim eksikliğine bağlı bilirubin konjugasyonunun ihlali ile ilişkilidir.

Hepatit, çeşitli kökenlerden karaciğer iltihabı, intrahepatik ve ekstrahepatik safra stazı, ortak safra kanalı veya safra kanallarının daralması, konjuge bilirubinin atılımında sorunlar ortaya çıkar ve bu da konjuge (doğrudan) hiperbilirubinemiye yol açar. Ayrıca, bu patolojilerde lizozomal enzim beta-glukuronidaz aktive olur ve bu da bilirubin glukuronidlerinin dekonjugasyonuna ve kandaki serbest bilirubin seviyesinin artmasına neden olur.

Dubin-Johnson ve Rotor sendromlarında kandaki bilirubin düzeylerinin artmasının patofizyolojik mekanizması, vücudun bilirubini atma yeteneğinin azalmasıyla açıklanmakta ve bu anormalliklere sahip hastalarda aralıklı veya kronik hiperbilirubinemi eşlik etmektedir. Tüm bu sendromlar kalıtsal veya konjenital hiperbilirubinemidir.

Karaciğer enzimi UDFGT'nin genetik olarak belirlenmiş eksikliği ve taşıyıcı protein genlerindeki mutasyonların olduğu tüm sendromlarda kronik hiperbilirubinemi gelişir.

Aynı sendromlarda konjuge olmayan hemolitik olmayan hiperbilirubinemi, fonksiyonel hiperbilirubinemi veya iyi huylu hiperbilirubinemi olarak tanımlanır. Kandaki bilirubin seviyesindeki artışa, karaciğerde yapısal değişiklikler ve disfonksiyon olmaksızın, safra durgunluğu ve eritrosit yıkımında artış olmaksızın, kronik veya geçici sarılık ile birlikte transaminaz ve alkalen fosfataz seviyelerinde orta düzeyde bir artış eşlik eder.

Hemolitik hiperbilirubinemi, eritrositlerin hızlanmış veya artmış yıkımı sırasında (yukarıda belirtilen eritrosit enzimleri olan G6PD ve pirüvat kinazın yetersiz sentezi de dahil olmak üzere) artan bilirubin oluşumuyla birlikte görülen dolaylı hiperbilirubinemiyi ifade eder. Hemolitik anemi vakalarında olduğu gibi, karaciğer büyük miktarda bilirubinin glukuronik konjugasyonu ve dönüşümüyle baş edemez ve bu da serbest bilirubin seviyesinde artışa yol açar.

Belirtiler hiperbilirubinemi

Kandaki yüksek bilirubin seviyesi (2 mg/dl veya 34 μmol/litreden fazla), sarılık ile kendini gösterir. Sarılığın ilk belirtileri ciltte, mukoza zarlarında ve göz aklarında (konjuge olmayan bilirubin birikimi nedeniyle) sarılık, koyu renkli idrar, renksiz dışkı ve kaşıntılı cilttir. Tüm ayrıntılar " Sarılık Belirtileri " yayınında.

Konjuge olmayan hiperbilirubinemi, suprahepatik (hemolitik) sarılık olarak kendini gösterirken, konjuge hiperbilirubinemi, hem karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hepatik (parenkimal) sarılık hem de dışkıda yağ varlığı (steatore), karın ağrısı, bulantı, kusma ve kilo kaybının olduğu subhepatik (mekanik) sarılık ile karakterizedir.

Hiperbilirubineminin dereceleri kan serumunda total bilirubinin en yüksek düzeyine göre belirlenir:

• ilk aşamada total bilirubin düzeyi 12-15 mg/dl aralığındadır;
• ikinci derecede – 15-20 mg/dl;
• üçüncü derecede – 20-30 mg/dl;
• Dördüncü derecede serumda total bilirubin düzeyi ˃ 30 mg/dl'dir.

Gözlerde skleraların sararması ile birlikte sarılık klinik tablosunun değerlendirilmesi için serum bilirubin düzeyinin >2,5-3 mg/dl olması gerekir.

Komplikasyonlar ve sonuçları

Sarılıklı bazı hastalarda uzun dönemde herhangi bir olumsuzluk yaşanmaz ve tamamen iyileşirken, bazılarında ise hiperbilirubinemi ve sarılığın ortaya çıkması yaşamı tehdit eden bir durumun ilk belirtisi olabilir.

Sarılığa neden olan kandaki bilirubin düzeyinin artmasının altında yatan nedene bağlı olarak komplikasyonun türü ve sonuçların şiddeti değişir.

Yetişkinlerde görülebilecek olası komplikasyonlar şunlardır: anemi, kronik hepatit, elektrolit dengesizliği, kanama, karaciğer fonksiyon bozukluğu ve böbrek yetmezliği.

Uzmanlar, gebelikte hiperbilirubineminin olası komplikasyonları arasında erken doğum, kan pıhtılaşmasının azalması nedeniyle doğum sırasında ciddi kanama riski taşıyan K vitamini eksikliği, fetal distres, amniyon sıvısına mekonyum kaçması, yenidoğanda solunum sorunları yer aldığını belirtiyor.

Yenidoğanlarda en ciddi komplikasyon beyin fonksiyonlarında bozulmadır. Gerçek şu ki, serbest bilirubin nörotoksiktir ve sistemik kan dolaşımındaki seviyesi önemli ölçüde arttığında (˃ 20-25 mg/dl), kan-beyin bariyerini aşarak beyne ulaşır ve bazal ve subkortikal çekirdeklere yerleşerek merkezi sinir sistemine zarar verir. Yenidoğanlarda bu komplikasyona nükleer sarılık denir ve hayatta kalanların çoğu serebral palsi ile işitme ve görme bozukluğu yaşar.

Teşhis hiperbilirubinemi

Hiperbilirubinemi tanısı anamnez (aile öyküsü dahil) ve fizik muayenenin yanı sıra laboratuvar testlerini içerir: kan testleri (genel, hemoglobin ve albümin düzeyleri, kanda toplam bilirubin); karaciğer fonksiyon testleri için kan testleri (ana karaciğer enzimlerinin aktivitesini belirler), alkalen fosfataz, UDP-glukuronil transferaz (UDP-glukuronil transferaz), hepatit virüsü antijenleri, alfa-1 antitripsin, Coombs antiglobulin testleri.

Enstrümantal tanı yöntemleri şunlardır: Karaciğer ve safra yollarının röntgeni, kolesintigrafi, ultrason kolesistografi, radyoizotop hepatobiliyer sintigrafi, karın boşluğunun ultrasonografisi (BT veya MR).

Ayırıcı tanı

Hiperbilirubineminin ayırıcı tanısında; konjenital ve edinilmiş bilirubin metabolizma bozuklukları, intrahepatik ve ekstrahepatik nedenleri, hemoglobinüri ve diğer hemoglobinopatiler, ilaçlara bağlı sarılık vb. yer almalıdır.

Daha fazla bilgi için bkz. – Sarılık Tanısı

Tedavi hiperbilirubinemi

Yetişkinlerde hiperbilirubineminin kendisi tedavi gerektirmez ve sarılık şeklinde ortaya çıkması durumunda tedavi uygulanır. Sarılığın tedavisi ise büyük ölçüde altta yatan nedene bağlıdır.

Viral hepatitlerde antiviral ve immünomodülatör ilaçlar (Pegintron, Ribavirin vb.) Ademetionin veya Heptral; yağlı karaciğer infiltrasyonunda Hepa-Merz; parazitik karaciğer invazyonunda antihelmintik ilaçlar ( Mebendazol vb.); karaciğerin safra sirozunda Hepalex, Essentiale Forte N, Silymarin vb. kullanılır.

Safra stazı durumunda kolestaz, koleretik ilaçların reçete edilmesiyle tedavi edilir.

Fenobarbital, çocuklarda kandaki dolaylı bilirubin seviyesini düşürmek için kullanılabilir (bir hafta boyunca günde iki kez, 1,5-2,0 mg/kg). Ana etkisine (antikonvülsan, sedatif ve hipnotik) ek olarak, bu ilaç karaciğerin mikrozomal enzim sistemini uyarabilir, karaciğer enzimlerini indükleyebilir ve bilirubinin glukuronik konjugasyonunu hızlandırabilir.

Ayrıca, beş günden uzun sürmeyen yenidoğan sarılığı için (toplam günlük doz 10 mg/kg) karaciğerde glukuronik konjugasyonu aktive eden hepatoprotektif bir ajan olan Zixorin kullanılabilir. Yan etkileri arasında bulantı yer almaktadır.

Ağır vakalarda intravenöz immünglobulin uygulanır, plazmaferez ve/veya kan değişimi transfüzyonu yapılır.

Hiperbilirubineminin fototerapisi, 450-470 nm dalga boyuna sahip mavi ışık kullanılarak yenidoğan sarılığının fizyoterapik tedavisidir. Cilt ışınlandığında, deri altı tabakasındaki konjuge olmayan bilirubin ışık dalgalarını emer ve bu da fotooksidasyona uğrayarak suda çözünür bir izomerin oluşumuna yol açar. Bu izomer kan dolaşımına girerek safra ve idrarla atılır.

Kırmızı kan hücrelerinin hemolizine bağlı anemi durumunda kan transfüzyonu gerekebilir. Safra kanallarındaki taşların çıkarılması, genişletilmesi, ortak safra kanalı veya pankreas kistlerinin ve safra çıkışını tıkayan tümörlerin cerrahi olarak çıkarılması gerekebilir.

Ayrıca yüksek bilirubin için önerilen diyet

Önleme

Yetişkinlerde hiperbilirubinemi ve sarılık önlenebilir mi? Aşılama, hepatit A ve B'yi önlemeye yardımcı olabilir. Safra kesesinde taş oluşumunu önlemek için kandaki kolesterol seviyesini normale döndürmek, fazla kilolardan kurtulmak, yağlı ve kızarmış yiyeceklerden kaçınmak ve daha fazla egzersiz yapmak gerekir. Alkolü kötüye kullanmazsanız, alkolik hepatit veya alkolik karaciğer hastalığı riski olmaz.

Ayrıca, olası karaciğer hasarını önlemek için ilaçlar yalnızca doktorunuzun reçete ettiği şekilde ve yalnızca belirtildiği şekilde alınmalıdır.

Hijyen kurallarına uyulduğu takdirde karaciğeri etkileyen parazit istilasından korunmak daha kolaydır.

Ayrıca Rh faktörü negatif olan yenidoğanlarda hiperbilirubinemi ve sarılığın önlenmesi için anneye belirli dönemlerde anti-Rhesus immünoglobulin verilerek Rh izoimmünizasyonu uygulanır.

Tahmin

Hiperbilirubinemi ve sarılık hastalarının prognozu, kandaki yüksek bilirubin seviyesinin altında yatan nedene bağlıdır: eğer neden ortadan kaldırılabilirse, olumludur. Ancak, durumun ciddiyeti, komplikasyonların gelişimi ve diğer hastalıkların varlığı, bireysel prognozu belirlemede belirleyici bir rol oynayabilir.

Emzirme sendromunun (Lucy-Driscoll sendromu) prognozu iyidir, çünkü sarılık çocuk 2,5-3 aylık olduğunda kendiliğinden geçer.

Yenidoğanlarda fizyolojik sarılık da iyileşir, ancak bebeklerin yaklaşık %10'unda kalıcı yüksek bilirubin seviyeleri görülür ve bu durum ciddi komplikasyonlara yol açabilir.