Nexavar

Nexavar, tümör hücrelerinin çoğalmasını engelleyen bir ilaçtır.

İlaç, kinaz alt kategorisinden bir dizi enzimin etkisini yavaşlatan sorafenib bileşenini içerir. Bunlar arasında hücre içi kinazlar ve hücre yüzeyinde bulunanlar (FLT-3 ile BRAF ve c-CRAF ve ayrıca VEGFR-1, -2 ve -3 ile KIT ve PDGFR-β ile RET) bulunur. Etkisi sorafenib tarafından yavaşlatılan birçok kinaz, neoplaztik hücrelere sinyallerin iletilmesinde ve ayrıca anjiyogenez ve apoptoz süreçlerinde rol oynar.

Endikasyonları Nexavara

Yaygın nitelikteki renal hücreli karsinomu tedavi etmek için kullanılır. Örneğin, ilaç, daha önce interferon-α veya IL-2 kullanılarak yapılan tedaviden fayda görmeyen kişilerde hastalığın ilerleyici bir formu durumunda reçete edilir.

Ayrıca hepatosellüler karsinomda (bu patolojide tercih edilen ilaç olarak) kullanılmaktadır.

[ 1 ], [ 2 ]

Tahliye formu

Terapötik ajan tabletlerde salınır - bir blister ambalajda 28 adet. Bir kutuda 4 paket vardır.

Farmakodinamik

Testler sırasında sorafenibin timus ablasyonu yapılmış farelerde insan hepatosellüler karsinomu, renal hücreli karsinomu ve diğer bazı insan tümör ksenogreflerini inhibe ettiği gösterildi.

Renal hücreli karsinom ve karaciğer karsinomu modelleri tümör dokusunda anjiyogenezin azaldığını ve tümör hücrelerinde apoptozun arttığını göstermektedir. Karaciğer kanseri modeli ayrıca sorafenib ile tümör hücrelerine sinyal iletiminin azaldığını göstermiştir.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetik

Sorafenib'in oral yoldan uygulanmasının ardından biyoyararlanım yaklaşık %38-49'dur. Yarı ömür 25-48 saat aralığındadır.

Sorafenib'in 7 günlük bir döngüde tekrarlanan uygulanmasından sonra, ilacın vücuttaki birikimi 2,5-7 kat artar (tabletin tek bir uygulanmasına kıyasla). İlacın bir haftalık sürekli kullanımı sırasında, sorafenib'in denge serum düzeyine ulaşılır (Cmax'ın Cmin'e oranı 2'den azdır).

Oral uygulamadan sonra, sorafenib'in Cmax değerleri 3 saat sonra gözlenir. Orta düzeyde yağ içeren yiyeceklerle alındığında, ilacın biyoyararlanımı neredeyse değişmeden kalır, ancak yağlı yiyeceklerle uygulandığında, %29 oranında azalır (aç karnına almaya kıyasla).

0,4 g'dan daha büyük bir dozun uygulanması serum Cmax ve AUC'de doğrusal olmayan bir artışa neden olur (elde edilen değerler doğrusal kinetik durumunda beklenenden daha düşüktür).

İn vitro testler sorafenibin %99,5 oranında proteine sentezlendiğini gösterdi.

Sorafenib oksidasyonu karaciğerde CYP3 A4 elementi tarafından gerçekleştirilir. Bununla birlikte, glukuronidasyon UGT1 A9 tarafından gerçekleşir. Gastrointestinal sistemde, ilaç konjugatlarının bakteriyel glukuronidaz etkisiyle parçalandığını ve bunun sonucunda konjuge olmayan aktif bileşenin yeniden emildiğini hesaba katmak gerekir (neomisin ile birlikte uygulanması, gastrointestinal sistemde konjuge olmayan elementin oluşumunu azaltır, bu nedenle ilacın ortalama biyoyararlanım seviyesi %54 oranında azalır).

İlaç solüsyonunun oral yoldan uygulanmasından sonra (0.1 g doz), maddenin yaklaşık %96'sı 14 gün içinde atılır (%77'si bağırsaklar yoluyla ve %19'u türevler şeklinde böbrekler yoluyla). İlacın yaklaşık %51'i değişmeden atılır - sadece bağırsaklar yoluyla (idrarda değişmemiş bileşen gözlenmez).

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Dozlama ve uygulama

İlaçla tedaviyi yalnızca antitümör ilaçları kullanma konusunda deneyimli doktorlar uygulayabilir.

Günlük gerekli doz 0,8 g ilaçtır (günde 2 kez 0,2 g'lık 2 tablet). İlaç yağ açısından zengin yiyeceklerle birlikte alınmamalıdır. Tabletler bütün olarak yutulur ve bol miktarda sade su ile yıkanır.

Tedavi döngüsünün süresi, tolerans ve tıbbi etki dikkate alınarak doktor tarafından seçilir. Güçlü toksik belirtiler gözlenirse, ilaç kesilir; zayıf veya orta düzeyde negatif belirtiler durumunda, ilacın dozu azaltılır veya tedavi bir süre kesilir.

Gerektiğinde günlük porsiyon 0,4 gr'a düşürülebilir ve 2 doza bölünebilir.

Toksisite göstergesinin şiddeti dikkate alınarak dozaj aşağıdaki şemalara göre değiştirilir:

• 1. derece epidermal toksisite – ilacın dozu ayarlanmadan tedaviye devam edilir; ilave semptomatik maddeler reçete edilir;
• 2. derece (1. bölüm) - ilacın günlük dozu 0,4 g'a düşürülür ve semptomatik önlemler de reçete edilir. Toksik belirtiler 28 gün sonra kaybolursa veya 1. toksisite derecesine düşerse, doz 0,8 g'a çıkarılır. Etki yoksa, semptomlar kaybolana veya 1. dereceye zayıflayana kadar tedavi durdurulur. Daha sonra tedaviye günlük 0,4 g dozla devam edilir (28 günlük döngü). Toksisite yoksa veya 1. derece ise, doz 0,8 g'a çıkarılır;
• 2. derece (2/3. bölüm) – doz, 1. bölümde kullanılan şemaya göre değiştirilir, ancak tedavinin yeniden başlaması sırasında süresiz olarak 0,4 g'lık bir doz kullanılmalıdır;
• 2. Derece (4. atak) – Hastanın durumu ve tedaviye kişisel yanıtı dikkate alınarak sorafenib kesilmelidir;
• Derece 3 (1. bölüm) – semptomatik önlemler hemen alınır ve sorafenib uygulaması 7+ gün boyunca durdurulur (toksisite belirtileri Derece 1'e zayıflayana veya tamamen kaybolana kadar). Bundan sonra, tedaviye 0,4 g'lık bir dozda (28 günlük alım) devam edilir ve daha sonra, toksisite Derece 1'den fazla gelişmezse veya hiç ortaya çıkmazsa, dozaj 0,8 g'a çıkarılır;
• 3. derece (2. bölüm) – 1. bölümde kullanılan rejimde doz değiştirilir, ancak tedavi döngüsünün yeniden başlaması sırasında belirsiz bir süre içinde günlük 0,4 g doz alınır;
• 3. Derece (3. bölüm) – Nexavar tedavisinin tamamen kesilmesi gerekir.

Böbrek yetmezliği olan veya böbrek yetmezliği risk faktörleri bulunan kişilerde bu ilacı kullanırken EBV düzeyleri izlenmelidir.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Hamilelik Nexavara sırasında kullanın

Sorafenib, test sırasında hayvanlarda (cinsiyetlerinden bağımsız olarak) üreme aktivitesini bozdu.

İlacın gebelik sırasında yeterli testi yapılmamıştır. Hayvan testlerinden elde edilen bilgiler ilacın önemli üreme toksisitesi olduğunu göstermiştir - örneğin, Nexavar, gebe kadınlara uygulandığında, fetüste konjenital anomalilere veya intrauterin ölümüne neden olabilir.

Sıçanlar üzerinde yapılan testler, sorafenibin plasentayı geçtiğini göstermiştir ve bu da ilacın fetüste anjiyogenezi inhibe ediyor olabileceğini düşündürmektedir.

Sorafenib kullanımı sırasında güvenilir bir kontrasepsiyon kullanılmalıdır. Olası risk göz önüne alındığında, tedavi sırasında gebelik planlanmamalıdır (doğurganlık çağındaki kadınlar ilacın toksik etkisi hakkında bilgilendirilmelidir). Ayrıca, ilacın kesilmesinden sonra en az 14 gün boyunca güvenilir bir kontrasepsiyon kullanılmalıdır.

Hamilelik döneminde ilaç sadece kesin endikasyonlar için reçete edilir; bu konudaki karar, ilgili hekim tarafından verilir.

İlacın insan sütüne geçişine ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Hayvan çalışmalarında, değişmemiş sorafenib ve türevlerinin süte salgılandığı bulunmuştur.

Nexavar kullanımı sırasında emzirmeye son verilmelidir.

Kontrendikasyonlar

Başlıca kontrendikasyonlar:

• sorafenib veya ilacın yardımcı maddelerine bağlı şiddetli aşırı duyarlılık;
• Karboplatin ve paklitaksel tedavisi gören skuamöz hücreli akciğer karsinomu hastalarına uygulanması.

Bu tür ihlallerin yaşanması halinde dikkatli olunması gerekmektedir:

• aktif fazda koroner sendrom veya yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü öyküsü (bu tür hasta gruplarında ilacın güvenliği araştırılmamıştır; gönüllülerde miyokard iskemisi geliştirme riskinin arttığı gözlenmiştir);
• farklı bir yapıya sahip olan QT aralığı göstergelerinin uzaması (örneğin, bu göstergeyi etkileyen ilaçların kullanımı, doğuştan gelen bir bozukluk veya EKG okumalarında bu tür değişikliklerin gözlendiği patolojiler);
• Şiddetli hepato-biliyer disfonksiyon (çünkü sorafenib esas olarak karaciğer yoluyla atılır; bu tür bozuklukları olan kişilerde test yapılmamıştır).

[ 9 ], [ 10 ]

Yan etkiler Nexavara

Sorafenibin en ciddi yan etkileri arasında; miyokard enfarktüsü veya iskemisi, hipertansif kriz, gastrointestinal sistemde perforasyon, ayrıca ilaca bağlı hepatit ve kanama yer alıyor.

İlacın kullanımı sıklıkla bağırsak bozuklukları, alopesi, epidermal döküntüler ve LPS gibi semptomların ortaya çıkmasına neden oldu.

Klinik testler sırasında aşağıdaki negatif semptomların geliştiği kaydedildi:

• Enfeksiyöz veya invaziv formda lezyonlar: folikülit veya enfeksiyona bağlı komplikasyonlar;
• kan fonksiyon bozuklukları: nötropeni, lökopeni, trombositopeni veya lenfopeni, ayrıca anemi;
• merkezi sinir sisteminin işleyişindeki sorunlar: depresif ataklar, kulak çınlaması, duyusal polinöropati, ayrıca tedavi edilebilir posterior nitelikteki lökoensefalopati;
• kardiyovasküler sistemi etkileyen bozukluklar: CHF, hipertansif kriz, iskemi veya miyokard enfarktüsü, QT aralığının uzaması ve kanama (gastrointestinal sistemi veya serebral kanamayı etkileyen);
• solunum sistemiyle ilgili semptomlar: pnömonit veya pnömoni (interstisyel de olabilir), burun akıntısı, ses kısıklığı veya solunum sıkıntısı;
• gastrointestinal bozukluklar: kusma, stomatit, bağırsak bozuklukları, GERD, dispepsi ve bulantı belirtileri, ayrıca gastrointestinal sistemde perforasyonlar, gastrit, disfaji veya pankreatit;
• hepatobiliyer fonksiyon sorunları: sarılık, ilaca bağlı hepatit, hiperbilirubinemi, kolanjit veya kolesistit;
• kas-iskelet sistemini etkileyen lezyonlar: miyalji, rabdomiyoliz veya artralji;
• ürogenital sistemle ilişkili bozukluklar: jinekomasti, böbrek yetmezliği veya erektil disfonksiyon;
• metabolik bozukluklar: anoreksi, hipokalsemi veya -natremi, hipo- veya hipertiroidizm, dehidratasyon, ALT veya AST düzeylerinde artış, amilaz ve alkalen fosfataz ile lipaz, ayrıca serum fosfor değerlerinde azalma, INR veya protrombin düzeylerinde değişiklikler;
• Diğer olumsuz belirtiler: Grip benzeri semptomlar, kilo değişimi, artan yorgunluk, çeşitli yerlerde ağrı ve halsizlik;
• Alerji belirtileri: anafilaksi, ürtiker, Quincke ödemi ve epidermal bulgular (kaşıntı, egzama, alopesi, LPS, SJS, akne, skuamöz hücreli epidermal karsinom, eritem, TEN, radyasyon dermatiti ve lökositoklastik vaskülit dahil).

İlacın alınması sırasında kan basıncı değerlerinde tedaviye dirençli artış olması durumunda, ilacın kesilmesi gerekebilir. Ayrıca, şiddetli kanama meydana gelirse Nexavar'ın kesilmesi gerekebilir.

[ 11 ], [ 12 ]

Aşırı doz

Testler günde iki kez alınan 0,8 g'lık bir dozda ilaç kullanılarak gerçekleştirildi. Bu gibi durumlarda, bireysel hastalarda epidermal semptomlar ve ishal gözlemlendi. Daha yüksek dozlarla çalışmalar yapılmadı. Bir hastada aşırı dozdan şüpheleniliyorsa, tedaviyi askıya almak ve semptomatik maddeler kullanarak bir kurs yürütmek gerekir.

Sorafenib zehirlenmesi durumunda spesifik tedaviye ilişkin henüz bir bilgi bulunmamaktadır.

[ 16 ], [ 17 ]

Diğer ilaçlarla etkileşimler

İlacın docetaxel veya irinotekan ile birlikte uygulanması durumunda çok dikkatli olunması gerekir.

CYP3 A4'ün etkisini indükleyen maddeler, sorafenib ile birlikte kullanıldığında metabolik süreçlerini artırır ve değişmemiş elementin serum seviyelerini azaltır. Nexavar, deksametazon, fenitoin ve rifampisin ile birlikte St. John's wort, fenobarbital ve karbamazepin ile büyük bir dikkatle birleştirilmelidir.

Test edildiğinde, ketokonazol, birlikte kullanıldıklarında sorafenib'in AUC seviyesini etkilemedi. CYP3 A4 aktivitesini inhibe eden ilaçlarla birlikte uygulandığında, ilacın farmakokinetiğinde değişiklik olasılığı son derece düşüktür.

Yapılan testlerde ilacın varfarin kullanan kişilerde INR düzeyleri üzerinde çok az etkisi olduğu görüldü ancak birlikte uygulanmaları durumunda PT ve INR düzeylerinin dikkatli bir şekilde izlenmesi gerekiyor.

İlacın karboplatin ve paklitaksel ile kombinasyonu, bu maddelerin maruziyet değerlerinde artışa neden olur. Karboplatin ve paklitaksel döneminde sorafenib uygulamasında 3 günlük bir ara verilmesi durumunda, bu ilaçların farmakokinetiğinde önemli bir değişiklik gözlenmemiştir. Paklitaksel ve karboplatin gerekliyse Nexavar kullanımına 3 gün ara vermek gerekir.

İlaç, kapesitabin maruziyet düzeyini %15-50 oranında artırır (ancak bu etkinin klinik önemi hakkında bilgi yoktur).

Neomisin ile kombinasyon, sorafenibin biyoyararlanımında bir azalmaya neden olur (ilacın karaciğer ve bağırsaklardaki metabolik süreçleri ve ayrıca gastrointestinal mikroflora üzerindeki etkisinden dolayı).

[ 18 ], [ 19 ]

Depolama koşulları

Nexavar küçük çocukların erişemeyeceği, standart sıcaklıklarda saklanmalıdır.

[ 20 ]

Raf ömrü

Nexavar, farmasötik ürünün satış tarihinden itibaren 36 ay boyunca kullanılabilir.

Çocuklar için başvuru

Pediatride ilaç kullanımı yasaktır.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Analoglar

İlacın analogları Tyverb, Votrient, Sutent ile Giotrif, Sprycel ve Ibrance ile Tafinlar ve bunlara ek olarak Imatero, Tasigna ve Imatinib'dir.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]