Letromara

Letromara bir antitümör ilacıdır; aromataz aktivitesini yavaşlatan (östrojen biyosentez süreçlerini yavaşlatan) steroid olmayan madde letrozol içerir.

Tümör dokuları östrojen miktarına bağlı olarak büyüdüğünde, aktiviteleriyle ilişkili uyarıcı etkinin ortadan kaldırılması tümör büyümesinin baskılanması için ön koşuldur. Postmenopozda, östrojenlerin oluşumu esas olarak adrenal bezleri tarafından sentezlenen androjenleri (esas olarak androstendionlu testosteron) östronlu estradiole dönüştüren aromataz enziminin yardımıyla gelişir. Bu nedenle, aromataz enziminin spesifik inhibisyonu tümör ve periferik dokular içinde östrojen biyosentezinin baskılanmasına olanak tanır. [ 1 ]

Endikasyonları Letromara

Aşağıdaki durumlarda kullanılır:

• menopoz sonrası dönemde hormon pozitif invaziv meme karsinomunun (erken evre) adjuvan tedavisi (ayrıca 5 yıl boyunca standart adjuvan tamoksifen kullanan kadınlarda yukarıda açıklanan hastalığın uzatılmış adjuvan tedavisi için);
• menopoz sonrası dönemde hormon bağımlı meme karsinomu (yaygın nitelikte) için birinci basamak tedavi;
• menopoz sonrası yaygın meme karsinomu tiplerinde tedavi (doğal veya yapay olarak oluşturulmuş), hastalığın tekrarlaması veya ilerlemesi durumunda (öncelikle antiöstrojen kullanımıyla);
• Hormon pozitif HER-2 negatif meme karsinomunda postmenopozal dönemde neoadjuvan tedavi - kemoterapinin uygun olmadığı ve acil cerrahiye gerek duyulmayan vakalarda.

Tahliye formu

İlaç tablet formunda üretilir - bir hücre plakasının içinde 10 adet. Kutunun içinde - 3 adet böyle plaka.

Farmakodinamik

Letrozol, aromataz enziminin bir alt birimi olan hemoprotein P 450'nin hem'i ile yaptığı kompetitif sentezdeki aromataz etkisini inhibe eder; bunun sonucunda tüm dokularda östrojen biyosentezi zayıflar.

Sağlıklı postmenopozal kadınlarda, 0,1, 0,5 veya 2,5 mg'a eşit tek bir letrozol dozu, serum estron ve estradiol değerlerini (başlangıç değerlerine kıyasla) sırasıyla %75-78 ve %78 oranında azaltır. Maksimum azalma 48-78 saat sonra gözlemlenir. [ 2 ]

Postmenopoz sırasında meme karsinomunun yaygın bir formunda, 0.1-0.5 mg letrozolün günlük uygulanması, kan plazmasındaki estron ve estradiol değerlerini ve estron sülfatını başlangıç değerlerinin %75-95'i kadar azaltır. 0.5+ mg dozlarının uygulanması, genellikle estron ve estron sülfat değerlerinin, hormonları tespit etmek için kullanılan yöntemin duyarlılık sınırının alt sınırlarının altında kalmasına yol açar. Bu, bu tür dozların kullanımıyla östrojen bağlanmasının daha yoğun bir şekilde baskılandığını gösterir. İlacı kullanan tüm kadınlarda tedavi sırasında östrojen baskılanması korunur.

Farmakokinetik

Emilim.

Letrozol, gastrointestinal sistemde yüksek oranda tamamen emilir (ortalama biyoyararlanım %99,9'dur). Yiyecekler emilim oranını hafifçe azaltır (letrozolün kan düzeyi Tmax'a ulaşması için ortalama süre, aç karnına alındığında 60 dakika ve yiyecekle alındığında 120 dakikadır). Maddenin ortalama kan Cmax'ı, aç karnına uygulandıktan sonra 129±20,3 nmol/l ve yiyecekle uygulandıktan sonra 98,7±18,6 nmol/l'dir. Aynı zamanda, ilacın emilim derecesi değişmez.

Emilim oranındaki küçük değişikliklerin klinik açıdan önemli olmadığı kabul edilir ve bu sayede letrozolün gıda alımından bağımsız olarak alınmasına olanak sağlanır.

Dağıtım süreçleri.

Letrozolün protein sentezi yaklaşık %60'tır (çoğunlukla albüminle (%55)). Kırmızı kan hücreleri içindeki madde seviyeleri plazma değerlerinin yaklaşık %80'idir.

2,5 mg 14C-etiketli letrozol uygulandığında, kan plazmasındaki radyoaktivitenin yaklaşık %82'si değişmemiş aktif bileşenden kaynaklanmaktadır. Bu nedenle, maddenin metabolik elementlerinin sistemik etkisi oldukça zayıftır.

İlaç dokular içinde yaygın ve hızlı bir şekilde dağılır. Sabit durum konsantrasyonlarında tahmini dağılım hacmi yaklaşık 1,87±0,47 L/kg'dır.

Metabolik süreçler ve atılım.

Letrozolün önemli bir kısmı, tıbbi olmayan karbinol metabolik elementinin oluşumu ile metabolik süreçlere katılır - bu, atılımın ana mekanizmasıdır.

İlacın metabolik klerensi 2,1 l/saat olup, intrahepatik dolaşımdan (yaklaşık 90 l/saat) daha düşüktür. Etkin maddenin metabolik bir bileşene dönüşümünün hemoprotein P450'nin CYP2A6'sı ile CYP3A4 izoenzimleri yardımıyla gerçekleştiği belirtilmektedir. Henüz tanımlanmamış diğer metabolik elementlerin az miktarda oluşumu ve ayrıca değişmemiş maddenin dışkı ve idrarla atılması Letromara'nın genel atılımı üzerinde çok az etkiye sahiptir.

Kan plazmasından beklenen terminal yarı ömrü yaklaşık 2-4 gündür. İlacın günlük 2,5 mg uygulanmasıyla, sabit durum değerleri 0,5-1,5 aylık bir süre boyunca ortaya çıkar (benzer bir kısmın tek bir uygulanmasıyla gözlemlenen seviyeden yaklaşık yedi kat daha yüksektir). Bu durumda, sabit durum göstergesi, ilacın tek bir kısmının uygulanmasından sonra gözlemlenen değerlere dayalı hesaplamalarla varsayılan sabit durum işaretlerinden 1,5-2 kat daha yüksektir. Bundan, maddenin 2,5 mg'lık bir kısımda günlük uygulanmasıyla, farmakokinetik parametrelerinin hafifçe doğrusal olmadığı sonucuna varılabilir. İlacın sabit durum seviyesinin tedavi boyunca uzun süre korunduğu göz önüne alındığında, letrozol birikiminin olmayacağı varsayılabilir.

Doğrusallık/doğrusal olmayanlık göstergeleri.

Letrozolün farmakokinetik özellikleri, 10 mg'a kadar tek bir oral dozun (0,01-30 mg'lık porsiyonlar halinde) ve ayrıca 1,0 mg'a kadar günlük dozların (0,1-5 mg aralığında) uygulanmasından sonraki özelliklere karşılık gelir.

Tek bir 30 mg dozun oral yoldan uygulanması, AUC'de hafif ancak orantılı bir artışa neden oldu. 2,5 ve 5 mg'lık günlük dozlar, AUC'de yaklaşık 3,8 ve 12 kat artışa neden oldu (1,0 mg dozun günlük uygulanmasıyla elde edilen 2,5 ve 5 kat artışlarla karşılaştırıldığında).

Bu, önerilen günlük 2,5 mg dozunun orantısızlığın belirlenebileceği sınırda bir doz olabileceği sonucuna varmamızı sağlar; ancak günlük 5 mg dozun kullanılması durumunda orantısızlık daha belirgin hale gelir. Doz orantısızlığı büyük olasılıkla metabolik atılım süreçlerinin doygunluğuyla ilişkilidir.

Çalışılan dozaj rejimlerinden herhangi birinin (günlük 0,1-5,0 mg aralığında) kullanılması durumunda denge değerleri 1-2 ay sonra gözlenmektedir.

Dozlama ve uygulama

İlaç günlük 2,5 mg dozunda alınmalıdır. Adjuvan (ayrıca uzatılmış) tedavi durumunda, tedavi döngüsü 5 yıl veya patoloji tekrarlayana kadar sürmelidir. Metastazlı hastalarda, hastalık ilerlemesinin belirtileri belirgin şekilde belirginleşene kadar tedaviye devam edilir. Adjuvan tedavide, ardışık tedavi rejimi (2 yıllık bir süre boyunca letrozol verilmesi, ardından 3 yıllık tamoksifen kullanımına geçiş) kullanılarak seçeneklerin de göz önünde bulundurulması gerekir.

Neoadjuvan tedavide, tümörün boyutunu optimum şekilde küçültmek için ilaç 4-8 ay boyunca uygulanır. Tedaviye yanıt zayıfsa, Letromara kesilmeli ve planlı bir operasyon yapılmalı veya sonraki tedavi seçenekleri hasta ile görüşülmelidir.

Böbrek/karaciğer fonksiyon bozukluğu olan kadınlarda kullanılır.

Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği veya böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi dakikada 10 ml'den fazla) olan kişilerde doz değişikliğine gerek yoktur.

CC değerleri dakikada <10 ml veya şiddetli karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda ilaç kullanımıyla ilgili deneyim çok sınırlıdır. Bu tür hastaların durumu tedavi sırasında yakından izlenmelidir.

İlaç, gıda alımından bağımsız olarak ağızdan alınır, çünkü ilacın emilim derecesini değiştirmez.

Kaçırılan doz hatırlandığı anda alınmalıdır. Ancak, bu yeni bir dozun kullanımından kısa bir süre önce (örneğin, 2-3 saat önce) meydana geldiyse, önceki doz atlanmalı ve yeni doz reçete edilen rejime göre alınmalıdır. Çift doz almak yasaktır, çünkü 2,5 mg'ı aşan günlük bir dozun uygulanması durumunda, toplam maruziyetin orantılı normunun aşıldığı not edilmiştir.

• Çocuklar için başvuru

İlaç pediatride reçete edilmez, çünkü bu yaş grubunda etkinliği ve terapötik güvenliği hakkında bilgi yoktur. Kullanıma ilişkin mevcut bilgiler çok sınırlıdır, bu nedenle dozaj kısımlarını seçmek imkansızdır.

Hamilelik Letromara sırasında kullanın

Perimenopozda olan veya doğurganlık çağındaki hastalar.

Letrozol yalnızca güvenilir bir şekilde postmenopozal olarak teşhis edilen kadınlarda kullanılmalıdır. Letrozol gebelik sırasında kullanıldığında yenidoğanlarda kendiliğinden düşükler veya konjenital malformasyonlar bildirilmiştir.

Letrozol ile yumurtalık fonksiyonlarının yeniden aktif hale getirilebileceği bilgisi göz önüne alındığında, tedavi başlangıcında postmenopoz durumu belirlenmiş hastalarda bile, hekim gerekirse hastaya güvenilir bir doğum kontrol yöntemi önermelidir.

Gebelik.

İlacın kullanımıyla ilgili deneyim, konjenital anomalilerin (ara formda dış genital organlar ve dudakların kaynaşması) ortaya çıktığı bireysel durumları gösterdiğinden, ilacın hamilelik sırasında uygulandığında konjenital bozukluklara yol açabileceği söylenebilir. Hayvan testleri üreme toksisitesini göstermiştir. Bu nedenle ilaç hamile kadınlara reçete edilmez.

Emzirme dönemi.

Letrozolün metabolik bileşenleriyle birlikte anne sütüne geçip geçmediğine dair bilgi bulunmadığından, çocuk için bir risk göz ardı edilemez. Bu bağlamda, Letromar emzirme döneminde kullanılmaz.

Kontrendikasyonlar

Başlıca kontrendikasyonlar:

• ilacın etkin maddesine veya diğer bileşenlerine karşı şiddetli duyarlılık;
• premenopozal döneme denk gelen endokrin durum;
• doğurganlık çağındaki hastalar.

Yan etkiler Letromara

Yan etkileri şunlardır:

• İstilalar ve enfeksiyonlar: idrar yolu lezyonları;
• iyi huylu veya kötü huylu tümörler, bilinmeyen tipte olanlar (polipler ve kistler dahil): tümör bölgesinde ağrı1;
• kan ve lenf fonksiyonlarıyla ilgili sorunlar: lökopeni;
• bağışıklık bozuklukları: anafilaktik reaksiyonlar;
• beslenme rejimi ve metabolik süreçlerdeki bozukluklar: anoreksiya, hiperkolesterolemi ve iştah artışı;
• ruhsal sağlık sorunları: kaygı (ayrıca gergin hissetme), depresyon ve sinirlilik;
• NS ile ilişkili belirtiler: uyuşukluk, felç, baş ağrısı, hafıza kaybı ve tat bozuklukları, ayrıca baş dönmesi, uykusuzluk, disestezi (parestezi ile birlikte hipoestezi dahil) ve karpal tünel sendromu;
• görme bozukluğu: göz çevresinde tahriş, katarakt ve bulanık görme;
• kalp rahatsızlıkları: taşikardi, çarpıntı1 ve miyokard iskemisi vakaları (anjinanın kötüleşmesi veya gelişmesi, iskemi ve miyokard enfarktüsü, ayrıca cerrahi müdahale gerektiren anjin dahil);
• vasküler sistem lezyonları: pulmoner emboli, ateş basması, tromboflebit (derin ve yüzeysel venleri de etkiler), kan basıncında artış, serebrovasküler enfarktüs ve atardamarlarda tromboz;
• torasik, solunum ve mediastinal nitelikteki sorunlar: öksürük veya dispne;
• gastrointestinal disfonksiyon: karın bölgesinde ağrı, kserostomi, bulantı, kabızlık, stomatit1, kusma, ishal ve dispepsi1;
• hepatobiliyer fonksiyon bozuklukları: hepatit ve karaciğer enzim düzeylerinde artış;
• deri altı doku ve epidermis lezyonları: kaşıntı, alopesi, TEN, hiperhidroz, ürtiker, epidermal kuruluk, döküntü (ayrıca makülopapüler, eritematöz, veziküler ve psoriatik), Quincke ödemi ve eritema multiforme;
• bağ dokularının ve kas-iskelet yapısının işleyişindeki sorunlar: osteoporoz, kas ağrısı, artrit veya artralji, kemik kırıkları veya kemik bölgesinde ağrı1 ve stenozan ligamentit;
• böbrek ve idrar yolu fonksiyon bozukluğu: idrara çıkma sıklığında artış;
• meme bezleri ve üreme aktivitesi ile ilgili semptomlar: vajinal akıntı veya kanama ve vajinal kuruluk, ayrıca meme bezlerinde ağrı;
• sistemik bozukluklar: periferik veya yaygın ödem, susuzluk, artan yorgunluk (bunlara halsizlik ve asteni dahildir), mukoza zarlarında kuruluk ve artan sıcaklık;
• test sonuçları: kilo alımı veya kaybı.

1sadece metastatik lezyonların tedavisinde.

Aşırı doz

Letromara ile zehirlenme gelişimine ilişkin izole veriler mevcuttur.

Doz aşımı için özel bir tedavi rejimi yoktur. Semptomatik ve destekleyici önlemler alınır.

Diğer ilaçlarla etkileşimler

İlacın metabolizması kısmen CYP2A6 ve CYP3A4 tarafından aracılık edilir. Bu nedenle, letrozolün toplam atılımı yukarıdaki enzimler üzerinde etkisi olan ilaçlardan etkilenebilir. Görünüşe göre, letrozolün metabolizması CYP3A4 için düşük bir afiniteye sahiptir, çünkü bu enzim tipik bir klinik tablo durumunda kan plazmasında sabit durumda gözlenen letrozol seviyesinden 150 kat daha yüksek değerlerde doygun değildir.

Tamoksifen ve diğer antiöstrojenik maddeler veya östrojen içeren ilaçlar letrozolün terapötik aktivitesini nötralize edebilir. Aynı zamanda, ilacı tamoksifen ile birleştirirken, birincisinin plazma endekslerinin önemli ölçüde azaldığı tespit edilmiştir. Letrozolün tamoksifen, östrojenler veya diğer östrojen antagonistleri ile birlikte kullanılmasından kaçınmak gerekir.

Serum letrozol düzeylerini artırabilecek ilaçlar.

CYP3A4'ün CYP2A6 ile olan etkisini engelleyen ajanlar, letrozolün metabolizmasını zayıflatabilir ve bu da plazma değerlerini artırabilir. Söz konusu enzimleri güçlü bir şekilde engelleyen ilaçlarla birlikte uygulanması (CYP3A4'ü güçlü bir şekilde engelleyen maddeler arasında itrakonazol ve ritonavir ile ketokonazol, telitromisin, vorikonazol ve klaritromisin bulunur; CYP2A6 üzerinde etki eden elementler arasında metoksalen bulunur) Letromar'ın maruziyetini artırabilir. Bu nedenle, bu ilaçları kullanan kadınlar bunları aşırı dikkatli kullanmalıdır.

Serum letrozol düzeylerini düşürebilen ilaçlar.

CYP3A4 etkisini indükleyen maddeler ilaçların metabolik süreçlerini artırabilir ve bu da letrozolün plazma seviyesinde bir azalmaya yol açar. CYP3A4 etkisini uyaran ilaçlarla (fenitoin, fenobarbital ve St. John's wort ile karbamazepin dahil) eş zamanlı kullanım, letrozol maruziyetinde bir azalmaya neden olabilir. Bu nedenle, CYP3A4 bileşeninin güçlü indükleyicilerini kullanan kişiler bunları Letromara ile birleştirirken çok dikkatli olmalıdır. Hangi ilaçların CYP2A6 aktivitesini indüklediğine dair veri yoktur.

İlacın 2,5 mg'lık dozunun tamoksifenle (günde bir kez 20 mg) birlikte kullanılması plazma letrozol düzeyinde ortalama %38 oranında bir azalmaya neden olmuştur.

Meme karsinomu için ikinci basamak tedavi denemelerinden elde edilen klinik veriler, letrozolün ilaç etkilerinin ve advers olayların görülme sıklığının, ilaç tamoksifenden hemen sonra kullanıldığında artmadığını göstermektedir. Bu etkileşimin mekanizması henüz belirlenmemiştir.

Letrozol maruziyeti sonucu sistemik ve serum düzeyleri değişebilen maddeler.

İlaç in vitro olarak hemoprotein P 450 izoenzimlerini inhibe eder - CYP2A6'nın elementleri ve CYP2C19 (orta derecede), ancak böyle bir reaksiyonun klinik önemi bilinmemektedir. İlacın, atılımı CYP2C19 aktivitesine bağlı olan ve dar bir ilaç aralığına sahip olan maddelerle (klopidogrel ve fenitoin dahil) çok dikkatli bir şekilde birleştirilmesi gerekir.

Depolama koşulları

Letromara küçük çocukların erişemeyeceği bir yerde saklanmalıdır. Sıcaklık değerleri 25°C işaretinin içindedir.

Raf ömrü

Letromara, terapötik maddenin satış tarihinden itibaren 4 yıllık bir süre boyunca kullanılabilir.

Analoglar

İlacın analogları Letero, Femara ile Araletom, Letrozol ile Lesroy, Letrotera ile Etrusil ve Letoraip'tir.