Yumurtalardaki mitokondriyal mutasyonlar yaşla birlikte birikmez

İnsan dokularındaki mitokondriyal DNA (mtDNA) mutasyonlarının sayısının yaşla birlikte arttığı uzun zamandır bilinmektedir. Peki mtDNA'yı bir sonraki nesle aktaran kilit hücreler olan oositlerde neler oluyor? Science Advances dergisindeki yeni bir çalışma, insanlarda oositlerde mtDNA mutasyonlarında yaşa bağlı bir artış olmadığını, ancak kan ve tükürükte mutasyonların arttığını gösteriyor. Dahası, oositler, potansiyel olarak zararlı değişiklikleri "temizleyen" alel sıklığına dayalı arındırıcı seçilim kanıtı gösteriyor.

Araştırma yöntemleri

Bilim insanları, bireysel oositlerdeki mtDNA dizisini çıkardı: 20 ila 42 yaşları arasındaki 22 kadından alınan 80 yumurta analiz edildi ve sonuçlar, aynı katılımcıların kan ve tükürüklerinden alınan mtDNA ile karşılaştırıldı. Heteroplazmiyi (mutant mtDNA kopyalarının oranı) ve mutasyonların genom genelindeki dağılımını değerlendirerek, öncelikle işlevsel açıdan kritik bölgelerdeki yüksek frekanslı mutasyonlardaki eksiklik olmak üzere seçilim belirtilerini belirlediler.

Temel Sonuçlar

• Oositlerde yaşa bağlı bir eğilim görülmedi. Kan ve tükürükte mtDNA mutasyon oranlarının yaşla birlikte (yaklaşık üçte bir oranında) arttığının aksine, insan oositlerinde herhangi bir artış tespit edilmedi.
• Alel frekansı seçimi. Oositlerde yüksek frekanslı mutasyonlar, işlevsel olarak önemli mtDNA bölgelerinde şans eseri beklenenden daha az yaygındır; düşük frekanslı olanlar ise daha eşit dağılmıştır; bu da arındırıcı seçilimin iş başında olduğunun bir işaretidir.
• Somatik dokularla karşılaştırıldığında: Aynı kadınların kanında/tükürüğünde mutasyonlar yaşla birlikte artıyor ve bu da üreme hattının somatik hücrelerden farklı olarak kalite kontrol mekanizmalarıyla korunduğunu gösteriyor.

Yorumlama ve klinik sonuçlar

Çalışma, insan dişi germ hattında tehlikeli mitokondriyal varyantların birikimine karşı biyolojik engellerin bulunduğu fikrini güçlendiriyor; bu engeller muhtemelen darboğaz, seçici mitokondriyal ayıklama ve/veya oositlerin hücresel seçilimi gibi yöntemlerin bir kombinasyonu yoluyla ortaya çıkıyor. Pratik açıdan bu, geç anne yaşının yumurtalardaki mtDNA mutasyonlarında çığ benzeri bir artışa yol açmadığı anlamına geliyor. Bu durum, kromozomal aneuploidiler vb. ile ilişkili yaşa bağlı riskleri ortadan kaldırmasa da, özellikle mitokondriyal mutasyonlar hakkındaki endişeleri azaltıyor.

Yazarların yorumları

• Ana mesaj: Kan ve tükürüğün aksine, mtDNA mutasyonları kadınların yumurta hücrelerinde yaşla birlikte birikmez; yazarlar, "insan yumurta hücrelerindeki mtDNA, yaşa bağlı mutasyon birikiminden korunur" diye vurguluyor. Bu, özellikle insanların "çocuk sahibi olmayı giderek daha fazla ertelediği" bir dönemde önem kazanıyor.
• Tam olarak nasıl "korunuyorlar"? Oositlerde, yüksek frekanslı (≥%1) varyantlar kodlama bölgelerinde önemli ölçüde daha az yaygınken, düşük frekanslı varyantlar daha eşit dağılmıştır. Yazarlar bunu, potansiyel olarak zararlı mutasyonları ortadan kaldıran frekansa bağlı arındırıcı seçilim olarak yorumluyor.
• Pratik çıkarımlar: İzleme, ileri yaştaki annenin mitokondriyal mutasyonların çocuklara geçme riskini artırdığı yönündeki endişeleri azaltır (bu, aneuploidiler gibi yaşa bağlı diğer riskleri ortadan kaldırmaz) ve üreme danışmanlığında kullanılabilir.
• Yazarlar tarafından belirtilen sınırlamalar: Çalışmaya 20-42 yaşları arasındaki 22 kadına ait 80 tek oosit dahil edildi; örneklem ve yaş aralığı sınırlı olup, genişletme ve bağımsız doğrulama gereklidir.
• Önceki verilerle bağlam: Yazarlar primat modelleriyle tutarlılık olduğunu belirtiyor: Makaklarda, oositlerdeki mutasyonlardaki artış yalnızca ~9 yaşına kadar gözlemlendi ve daha sonra artmadı; bu da ortak germ hattı savunma mekanizmalarına işaret ediyor.

Yazarlar, özellikle oositlerde "mutasyonların yaşla birlikte artmadığını" ve vücudun potansiyel olarak zararlı varyantların fiksasyonunu aktif olarak engellediğini vurguluyorlar; bu da germ hattını korumak için evrimsel olarak gelişmiş mekanizmaların varlığını destekleyen bir başka argüman. Ayrıca şu tezatı da belirtiyorlar: Somatik dokularda (kan, tükürük) mutasyon yükü yaşla birlikte artarken, yumurtalarda artmıyor; bu da geç gebelik risklerini ve mitokondriyal hastalıkların kalıtımını anlamak açısından önemli.