İlaçlar Isırıklardan Kurtardığında: Genetik Bir Hastalığa Yönelik Bir İlaç Sivrisineklere Nasıl Saldırıyor?

"Isıran" hastalık taşıyıcılarıyla mücadele için şaşırtıcı derecede yeni bir fikir: eski bir ilacı kullanarak. Liverpool Tropikal Tıp Okulu'ndan bir ekip, nadir görülen tirozin metabolizması bozukluklarını tedavi etmek için bilinen bir ilaç olan nitisinonun, böcek ilacına dirençli sivrisinekleri bile ilaçlanmış bir yüzeye konduklarında öldürebileceğini gösterdi. Ve özellikle "iyi beslenmiş" dişilerde, yani kan emdikten hemen sonra, çoğunlukla evlerin duvarlarında dinlendikleri zamanlarda etkili oluyor. Çalışma, Parazit ve Vektörler dergisinde yayınlandı.

Bu neden önemli?

Son yıllarda sıtma vakalarındaki düşüş dururken, dang humması ve diğer arbovirüs enfeksiyonları hızla yayılıyor. Bunun başlıca nedeni, sivrisineklerin yaygın böcek öldürücü ilaçlara (piretrinler gibi) karşı yaygın direncidir. Bu direnci aşmak ve sinekliklerin ve iç mekan ilaçlamasının etkinliğini tekrar "canlandırmak" için farklı etki mekanizmasına sahip ürünlere ihtiyaç duyulmaktadır.

Nitisinon nedir ve püf noktası nedir?

Nitisinon, tirozin amino asidinin parçalanmasında önemli bir adım olan 4-hidroksifenilpiruvat dioksijenaz (HPPD) enzimini inhibe eder. Bu, kan emen böcekler için bir zaaftır: Yoğun bir kan emme işleminden sonra, bağırsaklarındaki tirozin akışı çığ gibi artar ve eğer drenaj "tıkanırsa" toksik metabolitler birikir ve böcek ölür. Daha önce, nitisinonun, konakçının kanıyla eklembacaklılar için öldürücü olduğu gösterilmişti (sözde endektosidal yaklaşım). Yeni çalışma daha pratik bir yol gösterdi: İyi beslenmiş bir dişinin, ilaçlanmış yüzeye pençeleriyle dokunması yeterli - ilaç kütiküle nüfuz ediyor ve aynı ölümcül senaryoyu başlatıyor.

Peki bilim insanları ne yaptı?

• Dört β-triketon HPPD inhibitörü (nitisinon, mezotriyon, sülkotren, tembotriyon) tarsal (pençe yoluyla) biyolojik deneylerde test edildi. Sadece nitisinon güvenilir aktivite gösterdi.
• Nitisinon, üç sivrisinek cinsi üzerinde test edildi: Anopheles (sıtma), Aedes (dang humması, zika, chikungunya) ve Culex (lifatik filarya, arbovirüsler). Hem "hassas" laboratuvar hatları hem de piretrinlere, DDT'ye ve karbamatlara karşı çoklu dirençli hatlar çalışmaya dahil edildi. Sonuç, dirençli ve dirençsiz hatlar arasında eşit derecede yüksek ölüm oranıydı.
• Kan emdikten sonra bir saat boyunca pozlama yapıldı - bu gerçek bir durumu simüle ediyordu: iyi beslenmiş bir dişi böcek ilacıyla muamele edilmiş bir duvarın üzerinde oturuyordu (esas olarak bir yere/IRS'ye ilaç atılması veya bir ağın bazı kısımlarının örtülmesi simüle ediliyordu).

Peki bu pratik açısından ne anlama geliyor?

• Yeni mekanizma. Nitisinon, mevcut IRAC sınıflarının bir üyesi değildir ve sinir sistemini değil, kan metabolizmasını hedef alır. Bu, halihazırda kullanımda olan böcek ilaçlarıyla çapraz direnç riskini azaltır.
• Gerçek taktiklerle sinerji. Dünya Sağlık Örgütü, iç yüzeylere uygulanan püskürtmenin maksimum etkisinin, sivrisineğin kan emip "dinlenmek" için oturmasından hemen sonra elde edildiğini belirtiyor. Nitisinone bu "hassasiyet penceresine" etki ediyor.
• Kimleri öldürüyor? Hem Anopheles'i, hem Aedes'i, hem de Culex'i - yani potansiyel olarak aynı molekül sıtmaya ve arbovirüslere karşı aynı anda etkili olabilir.

Çevre güvenliği ve sürdürülebilirlik

Nitisinon, insanlarda (çocuklar dahil) kalıtsal metabolik hastalıkların tedavisinde onlarca yıldır kullanılmaktadır; yan etkileri çoğunlukla uzun süreli sistemik uygulama ve yüksek kan tirozin seviyeleriyle ilişkilidir; bu durum vektör kontrolünde kısa temas dozlarıyla tutarlı değildir. Kimyasal olarak bileşik oldukça kararlıdır ve depolama sırasında veya sahada hızla bozulmaz; bu da saha programları için bir avantajdır. Elbette bu, belirli uygulamalar için kapsamlı bir çevresel risk değerlendirmesi ve formülasyon ihtiyacını ortadan kaldırmaz.

Önemli nüanslar

• Standart DSÖ duyarlılık testleri genellikle, piretrinlere "beslenmiş" olanlardan daha duyarlı olan beslenmemiş sivrisinekleri kullanır. Yazarlar, yeni ürünlerin kan emdikten sonraki fizyolojiyi de dikkate alarak değerlendirilmesi gerektiğini, aksi takdirde gerçek dozları/etkililiği hafife aldığımızı vurguluyor.
• İlgili dört β-triketondan sadece nitisinon etkili oldu. Bu, "isim bazında sınıf" ifadesinin etki garantisi olmadığı anlamına gelir; görünüşe göre, belirli fiziksel ve kimyasal özellikler (kütikülden nüfuz etme, tutunma vb.) kritik öneme sahiptir.

Sırada ne var?

Formülasyon ve saha testleri: Sıcak/nemli iklimlerde duvarlarda ve ağlarda uzun süreli kalıcı etki sağlayacak çözücüleri/mikrokapsülleri/bağlayıcıları seçin. 2) Direnç yönetimi stratejisi: Diğer sınıflarla dönüşümlü kullanım, piretrinler ve PBO ağlarıyla kombinasyon, belirteç izleme. 3) Düzenleyici yol: Nitisinon doktorlar ve toksikologlar tarafından zaten "bilinmektedir", ancak resmi olarak vektör kontrolü ayrı değerlendirmeler gerektirir - bu, hızlandırabilir, ancak standart gereklilikleri ortadan kaldırmaz.

Çözüm

Çalışma, vektör kontrolü için nadir bir "çift bonus" sunuyor: yeni bir biyolojik teknik (kan emme işleminden sonra tirozin metabolizmasına darbe) ve hazır güvenlik dosyası olan bir bileşik. Sonraki adımlar - formülasyon ve evlerde ve kulübelerde testler - laboratuvar sonuçlarını doğrularsa, nitisinon, sineklik ve spreylerin eksik halkası haline gelebilir ve eski böcek ilaçlarımızla yaşamayı öğrenmiş sivrisinekleri bir kez daha "korkutabilir".