Vücut Sert Kanser İlaçlarını Nasıl Atlatmayı Öğrenir?

DNA'nın kopyalanması sırasında DNA'ya yerleşip ona son veren ilaçlar (örneğin alovudin) vardır: Zincir kırılır, hücre normal şekilde bölünemez - bu, virüslere ve kansere karşı faydalıdır. Ancak bazı hücreler hayatta kalmayı başarır. Nucleic Acids Research dergisinde yayınlanan yeni bir makale, FEN1 enziminin "enkazı temizlemeye" yardımcı olduğunu ve 53BP1 proteininin ise bazen her şeyi bir bant gibi kapatarak onarımı engellediğini açıklıyor. Aralarındaki denge, hücrenin parçalanıp parçalanmayacağını veya sıyrılıp sıyrılmayacağını belirler.

Arka plan

Ne tür ilaçlara ve neden ihtiyaç duyuluyor? DNA'nın kopyalanması sırasında DNA'ya eklenen ve bir "durdurucu" görevi gören ilaçlar var - zincir kırılıyor ve hücre bölünemiyor. Bu ilaçlar virüslere ve bazı tümörlere karşı faydalıdır. Bir örnek de alovudindir.

Sorun nerede? Aynı anda iki sorun:

1. bazı normal hücreler zarar görür - yan etkiler;
2. Bazı kanser hücreleri bu tür ilaçlara dayanmayı öğrenir ve etkileri düşer. Bunun nedeni tam olarak açık değildir.

DNA genel olarak nasıl kopyalanır? Bir yol döşediğinizi düşünün: bir akış kesintisiz bir şerit halinde (öncü iplik), diğeri ise kısa parçalar halinde (geri kalan iplik). Bu parçaların - "Okazaki parçaları" - dikkatlice kesilip birbirine yapıştırılması gerekir. Bu, bir tür "kenar düzeltici" olan FEN1 enzimi tarafından yapılır - bu enzim olmadan, dikişler eğrilir ve kırılır.

Alarmı kim veriyor? Protein 53BP1, DNA'nın "acil servis"idir: Bir yerde hasar olduğu anda oraya koşar, uyarı "bantları" yerleştirir ve onarım sinyallerini açar. Ölçülü olduğunda bu iyidir, ancak çok fazla "bant" varsa iş durur - yol tamamlanamaz.

Bu çalışmadan önce ne belirsizdi?

• Geride kalan zincir (parça parça bir araya gelmesiyle) neden "kürtaj" ilaçlarına maruz kaldığında bu kadar savunmasızdır?
• Zincire böyle bir ilaç dahil edilse bile, FEN1 hücrenin "temizlenmesine" ve ilerlemesine yardımcı olabilir mi?
• Peki 53BP1'in aşılması bu süreci etkilemiyor mu, normal çevre güvenliğini bir trafik sıkışıklığına dönüştürmüyor mu?

Yazarlar bu işi neden üstlendiler?

Basit bir fikri test edelim: FEN1 ↔ 53BP1 dengesi, bir hücrenin DNA'sına gelen bir darbeden sağ çıkıp çıkamayacağını belirler. FEN1 parçaları kesip yapıştırmayı başarırsa ve 53BP1 "yol tıkanıklığından" memnun kalmazsa, hücre kopyalamaya devam eder ve hayatta kalır; aksi takdirde hasar artar ve hücre ölür.

Peki bu neden önemli?

Hücreyi "parçalanmış" ilaçlardan kimin ve nasıl kurtardığını anladıktan sonra şunları yapmak mümkündür:

• kombinasyonları seçin (tümörün çok “akıllıca onarıldığı” yerde etkiyi artırın);
• biyobelirteçleri arayın (FEN1 düzeyi/53BP1 davranışına dayalı yanıtı ve yan etkileri tahmin edin);
• Terapiyi daha kesin ve güvenli hale getirmek.

Basit bir metafor

DNA kopyalamayı yeni bir yol döşeyen bir kaldırım taşı olarak düşünün.

• Alovudin, asfalt bir şerit üzerindeki tuğla gibidir: silindir üzerinden geçer ve daha fazla ilerleyemez, yüzey kırılır.
• FEN1, temizlik işçilerinden oluşan bir ekiptir: Fazla "kanatları" keserler ve yol işçilerinin asfaltı eşit şekilde serebilmesi için kenarları hazırlarlar.
• 53BP1 - Bariyer bantlı Acil Servis: Bir sorun görür ve "kimsenin dokunmaması" için bant yapıştırır. Bazen bu faydalı olabilir, ancak çok fazla bant varsa onarım tamamen durur.

Bilim insanlarının gösterdiği şey

• FEN1 kapatıldığında, hücreler alovudine'e karşı aşırı duyarlı hale geldi: çok fazla DNA hasarı oluştu, kopyalama yavaşladı ve hayatta kalma oranı düştü. Bir "temizlik ekibi" olmadan, enkaz temizlenemez.
• Aynı hücrelerden 53BP1 de çıkarılırsa durum kısmen normale döner: "bant" çıkarılır, tamirciler tekrar çalışabilir ve hücre ilacı daha iyi tolere eder.
• Asıl sorun, DNA'nın parçalar halinde kopyalandığı bölgelerde ("Okazaki parçaları" olarak adlandırılır) ortaya çıkar. Bu bölgelerde, hızlı kesme ve "yapıştırma" özellikle önemlidir - FEN1'in çalışması. 53BP1 ise, çok fazlaysa, bu süreci engeller.

Biyolojiden günlük hayata çeviri: FEN1, bir "tuğla" (alovudin) ile karşılaşılsa bile tuvali "temizlemeye" ve onarmaya devam etmeye yardımcı olur. 53BP1 makul sınırlar içinde - çevre koruması, ancak aşırı olduğunda trafik sıkışıklığına dönüşür.

Peki doktorların ve eczacıların bunu bilmesi neden gerekiyor?

• İlaç kombinasyonları. Tümör "parçalı" ilaçları tolere etmeyi öğrendiyse, bunu FEN1 pahasına yapabilir. O zaman çifte darbe mantıklıdır: DNA'yı parçalamak + temizlemeye müdahale etmek (hedef FEN1). Bu hala araştırma için bir fikir, ancak zaten net bir mekanizması var.
• Kimler faydalanacak, kimler faydalanmayacak? FEN1 düzeyleri ve 53BP1 davranışları biyobelirteç olarak düşünülebilir: yanıt ve yan etkilerin daha iyi öngörücüleridir.
• Güvenlik: FEN1 ↔ 53BP1 yolunun anlaşılması, doz ve programların ayarlanmasıyla sağlıklı hücrelere yönelik toksisitenin teorik olarak azaltılmasını sağlayabilir.

Fazla abartmamak önemlidir

Bunlar klinik deneyler değil, hücre modelleriydi. Mekanizmayı anlıyoruz, ancak hastalara en iyi ve güvenli şekilde nasıl müdahale edeceğimizi henüz bilmiyoruz. İnsan dokusunda ve aynı sınıftaki diğer ilaçlarla çalışmalara ihtiyaç var.

Çözüm

DNA'yı parçalayan ilaçlar güçlü bir araçtır. Ancak sonucu, kazadan sonraki temizlik belirler. FEN1 "temizleyicisi" başa çıkarsa ve "acil durum bandı" 53BP1 onarımı engellemezse, hücre darbeden sağ çıkacaktır. Aksi takdirde, parçalanacaktır. İki protein arasındaki bu diyaloğu anlayan bilim insanları, kanser karşıtı etkiyi nasıl artırabilecekleri ve aynı zamanda zararı nasıl azaltabilecekleri konusunda yeni fikirler ediniyorlar.