Alzheimer Genleri Herkeste Aynı Değil: Çalışma 133 Yeni Risk Varyantı Buldu

Demans söz konusu olduğunda, genetik bilimi uzun zamandır neredeyse yalnızca Avrupa'ya odaklanmıştır. Nature Communications dergisinde yayınlanan yeni bir makale bu bakış açısını bozuyor: Bilim insanları, Alzheimer hastalığı ve ilişkili demanslarla (AD/ADRD) ilişkili varyantların bugüne kadarki en büyük çok uluslu kataloğunu derlediler ve kilit genlerin etkilerinin kökene büyük ölçüde bağlı olduğunu gösterdiler. En önemlisi, ünlü APOE ε4 nasıl "davranıyor" ve hangi diğer varyantlar etkisini artırabilir veya tersine azaltabilir?

Çalışmanın arka planı

Alzheimer hastalığı ve ilişkili demanslar (AD/ADRD), güçlü bir genetik bileşene sahiptir: APP'deki nadir, oldukça nüfuzlu varyantlardan , PSEN1/2 genlerinden (ailesel formlar) düşük ve orta şiddette düzinelerce "yaygın" alele kadar, poligenik bir risk oluşturur. Bu bağlamda, bir gen - APOE - "ağır bir çapa" olmaya devam ediyor: ε4 aleli hastalığın olasılığını önemli ölçüde artırıyor ve başlangıç yaşını kaydırırken, ε2 daha sık koruma sağlıyor. Ancak etkinin büyüklüğü evrensel değildir: genetik kökene, APOE etrafındaki bağlantı yapısına ve komşu değiştiricilere bağlıdır.

Tarihsel olarak, demansla ilgili genetik çalışmaların büyük çoğunluğu Avrupa kökenli örneklerde yürütülmüştür. Bu "Avrupa merkezcilik", sonuçların aktarılabilirliğini azaltır: belirteçler, paneller ve poligenik indeksler Afrika, Latin Amerika, Güney Asya ve diğer kökenlere sahip kişilerde daha kötü sonuç verir; nadir varyantlar, Avrupalılarda az sayıda veya hiç bulunmadığı için dikkat çekmez. Sonuç olarak, klinisyenler "yanlı" risk alelleri listesi alırken, hastalar bireysel risk tahminlerinin daha az doğruluğunu ve hedefli önleme için daha zayıf ön koşulları alırlar.

Bu boşluğu doldurmak için çok uluslu, biyobanka ölçeğinde projeler tasarlanmıştır. Bu projeler aynı anda şunları sağlar: (1) "çekirdek" AD/ADRD genlerindeki ( TREM2, MAPT, GRN, GBA1, SNCA, TBK1, TARDBP vb. ) nadir ve ekleme varyantlarının haritasını geliştirmek; (2) APOE ε4 taşıyıcılarında (TOMM40 ve bitişik bölgelerdeki aleller ve 19. kromozom dışındaki lokuslar) risk değiştiricileri aramak; (3) farklı popülasyonlardaki sıklıkları ve etkileri dikkate alarak varyantların "patojenitesini" yeniden değerlendirmek. Bu, daha dürüst genetik paneller sağlar, poligenik puanlamanın taşınabilirliğini artırır ve ε4'ün kırılganlığını azaltan "dirençli" alellerin araştırılmasına bir pencere açar.

Klinik bağlam açıktır: Popülasyona özgü risk mimarisini ne kadar doğru anlarsak, tarama tasarlama, hastaları test için sınıflandırma ve önleyici müdahaleleri hedefleme konusunda o kadar başarılı olabiliriz. Bilim açısından bu, "ortalama Avrupa genetiğinden", aynı fenotipin farklı genetik kombinasyonlardan oluştuğu ve bu nedenle farklı tanı ve tedavi çözümleri gerektirdiği, bireyselleştirilmiş bir atasal risk tablosuna doğru bir adımdır.

Ne yaptılar?

• 5 biyobankayı birleştirdik (All of Us, ADSP, UK Biobank, 100K Genomes, AMP PD).
• 11 genetik atadan (Avrupalı, Afrikalı, Latin Amerikalı karışımlar, Aşkenaz vb.) 25.001 demans vakası ve 93.542 kontrol analiz edildi.
• 11 “çekirdek” AD/ADRD genini taradık: APP, PSEN1, PSEN2, TREM2, MAPT, GRN, GBA1, SNCA, TBK1, TARDBP, APOE.

Çalışma, veritabanlarını sadece "bir araya getirmekten" daha fazlasını yaptı. Ekip, özellikle nadir ve eklemlenen varyantları aradı, patojenitelerini ClinVar/ACMG/CADD kullanarak kontrol etti, en güçlü örneklemde (ADSP) poligenik riski hesapladı ve en önemlisi, farklı popülasyonlardaki APOE ε4 taşıyıcılarındaki risk değiştiricilerini inceledi. Sonuç, gelecekteki hedefli tedaviler ve adil, kapsayıcı klinik çalışmalar için çalışan bir harita oldu.

Ana bulgular

• 156 varyant tespit edildi ve bunların 133'ü yeniydi. Bu, AD/ADRD panelinin tek seferdeki en büyük "yenilenmesi"ydi.
• Avrupalı olmayan gruplarda 26 potansiyel nedensel varyant bulunurken, Avrupalılarda 18'i tamamen yok - bu da kendimizi tek bir popülasyonla sınırlamamızın mümkün olmadığı yönündeki bir başka argüman.
• APOE gerçekten de "farklı bir şekilde etki ediyor": örneğin, rs449647-T, Afrika kökenli ε4 taşıyıcılarında riski artırmış ancak Avrupalılarda azaltmıştır; TOMM40:rs11556505-T, özellikle Avrupa'da ε4 taşıyıcılarında daha yüksek riskle ilişkilendirilmiştir.
• ε4 taşıyıcılarında potansiyel risk azaltıcılar tanımlanmıştır: NOCT:rs13116075-G, CASS4:rs6024870-A, LRRC37A:rs2732703-G - soyağacına bağlı koruyucu veya değiştirici etkilere adaydırlar.
• Kontroller daha önce “patojenik” olarak kabul edilen 23 varyantı içeriyordu; bu da açıklamaların köken ve büyük veri tabanları dikkate alınarak yeniden düşünülmesi gerektiğini hatırlatıyor.

Bulguların ölçeğini ve "dokusunu" anlamak için yazarlar, tanılar arasındaki "göçmenlere" örnekler veriyor: PSEN1 p.R269H yalnızca erken Alzheimer'da değil, aynı zamanda geç başlangıçlı Alzheimer'da da bulundu ve ALS'den bilinen TARDBP p.G287S ilk olarak erken bunamada görüldü - bu tür kavşaklar hastalardaki karışık fenotipleri açıklamaya yardımcı oluyor.

Bu neden şimdi önemli?

• Daha doğrusu, hedefler: farklı atalar - farklı risk kombinasyonları. Terapiler ve koruyucu paneller bunu hesaba katmalıdır.
• Adil denemeler: İlaçların "herkes için" işe yaramasını sağlamak için RCT'lerin çok etnikli kohortlara ve APOE değiştiricilerine göre tabakalaşmaya ihtiyacı vardır.
• Doğru genetik danışmanlık: “Bazılarında patojen, bazılarında nötr” seçeneği bir paradoks olmaktan çıkıyor ve klinik genomiğin normu haline geliyor.

Peki tam olarak nasıl araştırıldı?

• Kısa okumalar (NovaSeq; GRCh38'e hizalanmış) ile WGS, anlamsız/çerçeve kayması/durdurma varyantları ve ekleme için tarama, ardından CADD>20 ve "sadece durumlar" frekansı için filtreleme.
• İngiltere Biyobankasında keşif aşamasında hedef genlere ait 815 varyant bulundu; ADSP ve 100KGP'de doğrulama yapıldı.
• Fenotiplerin (AD, DLB, FTD, vb.) örtüşmesi değerlendirildi - dolayısıyla GRN, MAPT, TBK1, GBA1 ile ilgili hikayeler ortaya çıktı.

Bu durum pratik ve bilim açısından neyi değiştirir?

• Tanı panellerinin "yaşaması" ve yerelleştirilmesi gerekir: aynı gen "ailesi", ancak ataların farklı öncelikleri.
• Biyobankalar ≠ "veri dökümü": Yazarlar, nadir bulguların klinisyenler ve araştırmacılar tarafından hızlı bir şekilde doğrulanması için bir araç olan soy sıklıkları/ilişkileri içeren bir çevrimiçi tarayıcı (MAMBARD) açtılar.
• Yeni önleme hipotezleri: “Dirençli” varyantların (ε4 taşıyıcılarında hastalığın başlangıcını geciktiren) araştırılması, genetik olarak motive edilmiş müdahale stratejilerine giden yoldur.

Nüanslar ve sınırlamalar

• Bu bir genetik ilişki haritasıdır, fonksiyonel biyoloji değildir: "Yeni başlayanlar" üzerinde deneylere ihtiyaç vardır.
• Tüm işaretleyiciler (örneğin, C9ORF72 genişlemeleri) WGS kısa okumaları tarafından yakalanmaz; "karmaşık" varyantların bazıları "perde arkasında" kalır.
• Biyobankalar arasında fenotiplerin standardizasyonu ve açıklamaların kalitesi sürekli bir zorluktur, ancak birden fazla veritabanında ölçeklendirme ve çoğaltma, çıkarımları daha sağlam hale getirir.

Özet

Çalışma, demanstaki genetik "şüphelilerin" listesini genişletmekle kalmıyor, aynı zamanda bize genetiği atalar bağlamında okumayı da öğretiyor. Klinik için bu, test ve hedeflerin daha doğru seçilmesi, bilim içinse kapsayıcı RCT'ler oluşturmak ve APOE ε4'ün kırılganlığını "örtbas edebilecek" risk değiştiricileri aramak anlamına geliyor.

Kaynak: Khani M., Akçimen F., Grant SM ve diğerleri. Farklı kökenlerdeki Alzheimer hastalığı ve ilgili demansların biyobanka ölçeğinde genetik karakterizasyonu. Nature Communications (2025) 16:7554. DOI: 10.1038/s41467-025-62108-y