Akciğer kanserine karşı nanokorlar: Kemoterapiyi doğrudan tümöre ulaştırmak

Sinyal İletimi ve Hedefli Terapi, akciğer adenokarsinomu (LUAD) için hedefli tedavi için bir platform sundu: Araştırmacılar, LUAD'de aşırı eksprese edilen ve daha kötü bir prognozla ilişkili olan CD155 (PVR) proteinine karşı A5 nanokorları geliştirdiler. A5, CD155'e sıkıca "yapışmakla" kalmaz (Kd ≈ 0,23 nM), aynı zamanda tümör hücresi göçünü de engeller ve doksorubisin içeren lipozomlarla birleştirildiğinde, CD155 pozitif hücrelere karşı emilimi ve sitotoksisiteyi 2-3 kat artırır. Fare modellerinde ve akciğer tümörü organoidlerinden elde edilen ksenograftlarda, böyle bir konjugat büyümeyi yavaşlatır ve hedefi daha isabetli bir şekilde vurur.

Çalışmanın arka planı

Akciğer adenokarsinomu (LUAD), akciğer kanserinin en yaygın alt tipi ve kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedenlerinden biridir. "Hedefler ve immünoterapi çağında" bile, hastaların önemli bir kısmında mevcut ilaçlarla sürücü mutasyonlar görülmez ve bu mutasyonlara sahip olanlar da hızla direnç geliştirir. PD-1/PD-L1 immünoterapisi sonuçları iyileştirmiş olsa da, yalnızca azınlıkta bir oranda, genellikle kısa bir süre için yanıt alınmaktadır. Bu nedenle, tümör invazivliğini ve bağışıklık sisteminden kaçınmayı aynı anda ele alan yeni hedefler ön plana çıkmaktadır.

CD155 (diğer adıyla PVR/Necl-5), LUAD tümör hücreleri tarafından sıklıkla aşırı eksprese edilen bir immünoglobulin süper ailesi molekülüdür. CD155'in ikili bir "rolü" vardır. Bir yandan, bir bağışıklık temas merkezidir: T ve NK hücrelerindeki inhibitör reseptörler TIGIT ve CD96'ya (bunları inhibe ederek) ve kostimülatör CD226'ya (bunları aktive ederek) bağlanır. Fazla CD155 ile denge, tümörün gözetimden kaçmasına yardımcı olan bağışıklık freni yönünde değişir. Diğer yandan, CD155 yapışma ve göçte rol oynar: fokal temaslar (FAK/PXN) ve sitoskeleton aracılığıyla hücre hareketliliğini ve invazyonunu artırır; bu da klinik olarak daha kötü bir prognozla ilişkilidir.

Bu bağlamda, "çift vuruş" fikri mantıklıdır: CD155'i hem sitostatiklerin iletimi için bir adres hem de göç/istilayı zayıflatmak için bir kaldıraç olarak kullanmak. Klasik monoklonal antikorlar hedeflemeyle her zaman başa çıkamaz: büyüktürler, yoğun tümör dokusuna daha kötü nüfuz ederler ve üretimleri daha pahalıdır. Nanobody'ler (VHH) - develerin tek alanlı antikorları - daha küçük boyutludur (~15 kDa), daha kararlıdır, yapımı daha basittir, taşıyıcılarla (lipozomlar, nanopartiküller) çapraz bağlanması daha kolaydır ve tümöre daha iyi yayılırlar. Doksorubisin veya başka bir "kargo" ile bir lipozomun yüzeyine "yerleştirilebilirler" ve bu da hücreler tarafından yüksek oranda CD155 yakalanmasını artırır.

Çeviride dikkate alınması gereken önemli tuzaklar da vardır: CD155 normal dokularda da bulunur (dikkatli toksikoloji ve hedef dışı değerlendirme gereklidir), nanobody'nin kısa yarı ömrü, yaşam süresinin uzatılmasını gerektirir (örneğin, albümin bağlanması/PEG modifikasyonu) ve immünoterapiyle kombinasyonun (anti-PD-1/anti-TIGIT) uyumluluk ve sinerji açısından test edilmesi gerekir. Bununla birlikte, CD155'in ele alınması tümörde üstün ilaç birikimini sağlar ve aynı zamanda göç kaskadlarını (paxillin/fokal temaslar yoluyla) zayıflatırsa, bu, geleneksel şemaların zaten tükendiği yerlerde LUAD'nin kontrolünü iyileştirmek için gerçek bir şans sağlayacaktır.

Ne yaptılar?

• Akciğer tümör hücreleri için pikomolar afiniteye sahip anti-CD155 nanobodileri A5 (VHH, ~15 kDa) seçildi ve karakterize edildi.
• A5-CD155 temasının fokal temasları “kırdığı”, paxillin (PXN) düzeyinin azaldığı, bunun da hücre göçünde %50’den fazla azalmaya yol açtığı bulundu.
• A5-lipozomlarını doksorubisin (A5-LNP-DOX) ile birleştirdik ve bunları etiketlenmemiş lipozomlar ve serbest A5 ile karşılaştırdık.
• Etkililik in vitro (A549/CD155high) ve in vivo olarak test edildi: ortotopik akciğer kanseri modelleri ve hasta kaynaklı organoidlerden (LCO) elde edilen ksenograftlar.

Temel Sonuçlar

• Bağlanma: A5, CD155 pozitif hücrelere sıkıca bağlıdır; kompleks, CDR'lerdeki hidrofobik ve hidrojen bağları nedeniyle kararlıdır. (Kd ≈ 0,23 nM).
• Göç karşıtı etki: PXN aracılığıyla odaksal yapışma kaskadının baskılanması → Göçte %50'den fazla azalma.
• İlaç Dağıtımı: A5-LNP-DOX, kontrol lipozomlarına kıyasla A549'da 2-3 kat daha fazla hücresel alım ve sitotoksisite sağlar.
• Hayvan tedavisi: Ortotopik akciğer kanseri ve organoid ksenograftlarda belirgin büyüme inhibisyonu; artmış apoptoz (aktif kaspaz-3), histolojide tümör dokusunun oranının azalması.

CD155 hedefi neden önemlidir?

Akciğerdeki CD155, yalnızca bir "bağışıklık pedalı" (CD226/TIGIT/CD96 ile etkileşime girer) değil, aynı zamanda tümör hücresi yapışması ve hareketinde de rol oynar. Klinik verilerde, CD155-PXN ekseni sağkalımla ilişkilidir: her iki proteinin de yüksek seviyeleri, LUAD hastalarında daha kötü bir prognozla ilişkilidir. Bu, CD155'i hem ilaç iletimi hem de invazivliği azaltma gibi ikili bir hedef haline getirir.

• Biyobankalardan ve TMA'dan gelen gerçekler:
  • CD155 ve PXN örneklerde ekspresyonda birleşmiştir;
  • yüksek PXN - daha kısa genel sağ kalım;
  • Yüksek CD155 + yüksek PXN kombinasyonu - en kötü sağ kalım.

Nanobody'ler onkoloji için neden faydalıdır?

• Boyut ~1/10 normal IgG → tümöre daha iyi penetrasyon.
• Taşıyıcılar (lipozomlar/nanopartiküller) için termal kararlılık, çözünürlük, modüler montaj.
• Mikrobiyal sistemlerde üretim → klasik antikorlara göre daha ucuz ve daha ölçeklenebilir.
• Nanobodiler, onkolojide çeviri yolunu kolaylaştıran klinik bir emsale (caplacizumab) sahiptir.

Teslimat detayları: A5 doksorubisini nasıl "taşır"?

• A5-LNP-DOX, tümör hücrelerinin yüzeyindeki CD155'e spesifik olarak bağlanarak endositoz için lipozomu hedef alır.
• A549/CD155 yüksek kültüründe bu durum hücre içi birikimde ve hücre ölümünde 2-3 kat artışa neden olur.
• Pulmoner ortotopik ksenograft ve LCO ksenograftlarda ilaç, konjuge olmayan analoglara göre tümör kütlesini/hacmini daha fazla azaltır ve apoptozda (kaspaz-3+ hücreler) artışa neden olur.

Bu "pratikte" ne anlama geliyor?

• Gelecekte potansiyel olarak endikasyon: LUAD CD155-yüksek (eşlik eden yüksek PXN ile - en yüksek risk grubu).
• Kullanım amacı: Hedefli bir “kimya” (A5-LNP-DOX) ve göç karşıtı bir ajan (CD155-PXN ekseninin blokajı) olarak kullanılır.
• "Takılıp kalabileceği" yer: Çözünebilir CD155 izoformları teorik olarak A5'i "kesebilir", ancak test edilen hatlarda, membran varyantı CD155α baskındı; β/γ minimum düzeydeydi.

Sınırlamalar ve açık sorular

• Bu klinik öncesi bir çalışmadır: hücre modelleri, fareler, bireysel organoid hatları (hasta değişkenliği henüz kapsanmamıştır).
• Farmakolojik güvenlik, toksikoloji, farmakokinetik ve mevcut anti-CD155 yaklaşımlarıyla (immünoterapi dahil) karşılaştırmaya ihtiyaç vardır.
• Daha iyi sinerji için bağışıklık ilaçları (anti-TIGIT/PD-1) ve doz rejimleriyle uyumluluğun test edilmesi.

Haber neden önemli?

Ekip, CD155'in yalnızca bir "bağışıklık adresi" değil, aynı zamanda sitostatiklerin hassas iletimi için kullanışlı bir "tutacak" olduğunu ve mekanik bir avantaj sağladığını gösteriyor: PXN yoluyla göçün eş zamanlı olarak kesilmesi. Sonuç daha geniş organoid panellerde ve GLP toksikolojisinde tekrarlanırsa, yüksek CD155 içerikli LUAD'ler, kompakt, nüfuz edici ve üretimi uygun maliyetli yeni bir hedefleme konjugat sınıfı sağlayabilir.

Kaynak: Noh K. ve ark. Akciğer adenokarsinomunda CD155'i hedefleme: Hassas tedavi ve geliştirilmiş ilaç iletimi için A5 nanobody tabanlı tedaviler. Sinyal İletimi ve Hedefli Terapi (10 Temmuz 2025'te yayınlandı). DOI: 10.1038/s41392-025-02301-z.