Nikotinamid ve Yeşil Çay Alzheimer Hastalığında Kendini Temizlemeyi Nasıl "Tetikliyor"?

GeroScience Enstitüsü'nden bilim insanları (RA Santana, JM McWhirt, GJ Brewer ve meslektaşları), yaşlanan nöronlardaki guanozin trifosfat (GTP) eksikliğinin toksik β-amiloid plaklarının atılmasını engellediğini ve yeşil çaydaki nikotinamid ve polifenol EGCG kombinasyonunun GTP depolarını onardığını, endositozu ve otofajiyi "sıfırladığını" ve hücreleri ölümden koruduğunu buldu. Çalışma, GeroScience dergisinde yayınlandı.

Bu neden önemli?

Alzheimer hastalığında (AH), beyinde β-amiloid (Aβ) kümeleri birikerek sinapsları bozar ve nöron ölümüne yol açar. Şimdiye kadar, tedavi çabalarının çoğu Aβ'yi doğrudan yok etmeyi veya nöronları ilişkili toksik etkilerinden korumayı amaçlıyordu. Yeni bir çalışma, nöronların enerji dengesini ayarlayarak kendilerini temizleme yeteneklerini geri kazandırmak için alternatif bir yol açıyor.

GTP eksikliği klerensi engeller

• GTP'nin Rolü: ATP'ye ek olarak GTP, hücre içi taşımayı ve fagositozu düzenleyen GTP-aktif GTPazların (örn. Rab7, Arl8b) işlevi için gereklidir.
• Yaşa bağlı değişiklikler: Yaşlanmayla birlikte ve 3×Tg-AD transgenik fare modelinde, hipokampal nöronlardaki serbest GTP depoları azalır, Rab7 ve Arl8b fonksiyonları bozulur ve otofajik akış engellenir.

Laboratuvar araştırması

1. GEVAL Sensörü: Araştırmacılar, genetik olarak programlanmış GEVAL sensörünü kullanarak canlı nöronlardaki GTP/GDP seviyelerini gerçek zamanlı olarak ölçtüler. Yaşlı hücrelerde GTP/GDP oranı, genç hücrelere göre %40-50 daha düşüktü.

2. Fagositoz ve endositozun modülasyonu:

   • Rapamisin (bir otofaji uyarıcısı) beklenmedik şekilde GTP'yi daha da azaltarak enerji krizini şiddetlendirdi ve hücre ölümünü hızlandırdı.

   • Bafilomisin (lizozomal füzyon inhibitörü) GTP'yi arttırdı ancak klerensi engelledi, bu da nöronlara zarar verdi.

3. Moleküllerin yardımıyla gençliğe dönüş:

• Yaşlı nöronların 16 saat boyunca 2 mM nikotinamid (NAD⁺ öncüsü) ve yeşil çaydan elde edilen 2 µM EGCG ile inkübe edilmesi, GTP seviyelerini genç hücrelerdeki seviyelere geri döndürdü.
• Bu, Rab7 aracılı endositoz ve Arl8b'ye bağlı otofaji aktivasyonuyla sonuçlandı ve şu sonuçlara yol açtı:
  • Hücre içi Aβ agregatlarının önemli ölçüde uzaklaştırılması,
  • Nöral sağkalımı %30-40 oranında iyileştirmek,
  • Oksidatif stres belirteçlerinin azaltılması (protein nitrasyonu).

Yazarların Alıntıları

Çalışmanın lideri Dr. Ricardo Santana, "Nöronlarda yaşa bağlı GTP eksikliğinin yaşlanmanın geri döndürülemez bir parçası olmadığını, tedavi edilebilir bir hedef olduğunu gösterdik. GTP eksikliğinin giderilmesi, fagositozu ve endositozu kelimenin tam anlamıyla 'yeniden başlatıyor' ve hücrelerin toksinlerden kendi başlarına kurtulmasını sağlıyor," diyor.

Ortak yazar Profesör James McWhirt, “EGCG ve nikotinamid klinikte zaten kullanılıyor ve bunların kombinasyonunun nöronal proteostazı nasıl doğrudan etkileyebileceği ve potansiyel olarak AD'nin ilerlemesini nasıl yavaşlatabileceği veya hatta tersine çevirebileceği artık açıklığa kavuştu” diye ekliyor.

Yazarlar özellikle üç önemli noktaya dikkat çekiyor:

1. GTP Eksikliği Tersinir Bir Hedef Olarak
   "Alzheimer hastalığının erken evreleri, nöronların tamamen ölmesinden ziyade GTP enerjisinde işlevsel bir eksiklikle karakterize gibi görünüyor," diyor Dr. Ricardo Santana. "GTP'yi geri kazandırarak, hücresel kendi kendini temizleme mekanizmalarını 'sıfırlıyor' ve nöronlara hayatta kalma şansı veriyoruz."

2. Nikotinamid ve EGCG'nin Sinerjisi
   Prof. James McWhirt, "Nikotinamid, NAD⁺ rejenerasyonunda rol oynar ve dolaylı olarak GTP biyosentezini desteklerken, EGCG, Nrf2 aracılığıyla antioksidan yollarını aktive eder," diye açıklıyor. "Bunların kombinasyonu, otofaji ve endositozu yeniden sağlamada şaşırtıcı derecede güçlü bir etkiye sahipti."

3. Kliniğe hızlı geçiş
   "Her iki bileşen de halihazırda klinik kullanımda ve olumlu bir güvenlik profiline sahip," diye ekliyor Dr. Grant Brewer. "Bu, ön bulgularımızı doğrulamak ve tedaviye hızla geçmek için erken semptomları olan hastalarda test yapma olasılığını artırıyor."

Klinik uygulama beklentileri

• Mevcut içerikler: Nikotinamid ve EGCG güvenli gıda katkı maddeleri olarak listelenmiştir ve klinik çalışmalara geçişi kolaylaştırmaktadır.
• Deneme programı: Bilim insanları, AD'nin erken evrelerindeki hastalarda dozajı, tedavi süresini ve toleransı değerlendirmek için pilot çalışmalar planlıyor.
• Yeni tedavi hedefleri: Nöral GTP enerjisinin geri kazandırılması, Aβ ve tau patolojisini hedef alan mevcut yaklaşımları tamamlayarak kapsamlı tedavi stratejileri oluşturabilir.

Sonuç: Bu çalışma, GTP-enerji eksikliğini toksik protein birikiminin temel geri dönüşümlü nedeni olarak tanımlıyor ve nöronal öz temizliği geri kazandırmak ve nörodejenerasyona karşı korumak için moleküler bir "anahtar" (nikotinamid ve EGCG kombinasyonu) öneriyor.