Membran kolesterolü: Kolorektal kanser tedavisinde yeni bir hedef

Kolorektal kanser (KRK), genellikle APC baskılayıcı genindeki mutasyonlarla ilişkilendirilir ve bu da Wnt sinyal iletiminin kontrolsüz aktivasyonuna ve tümör büyümesine yol açar. Farmakolojik Bilimlerde Trendler dergisinde yayınlanan yeni bir incelemede, Cho ve arkadaşları, APC defektlerinin hücre zarında serbest kolesterol birikimine nasıl yol açtığını ve bunun lipit çift tabakasının fizikokimyasal özelliklerini değiştirerek, anahtar aracı olan Dishevelled (Dvl) ve transkriptör β-katenin aracılığıyla Wnt sinyal iletimini nasıl artırdığını ayrıntılı olarak açıklamaktadır.

Membran seviyesinde neler oluyor?

1. APC tarafından kolesterolün düzenlenmesi

   • Normal APC, membran kolesterolünün endositozu ve kullanımında rol oynar ve optimal düzeyini korur.

   • APC mutasyona uğradığında bu kontrol bozulur ve fazla serbest kolesterol, zarın bazı bölgelerinde kümelenir.

2. Membran sızdırmazlığı ve Dvl lokalizasyonu

   • Kolesterol oranının artması, membranı daha sert hale getirir ve Wnt reseptör bağlanma bölgelerinin bulunduğu mikro bölgelerin kümelenmesini teşvik eder.

   • Wnt yolunda merkezi bir adaptör olan Dvl, bu alanlarla sıkı bir şekilde ilişki kurar ve bu da β-katenine olan sinyallemesini artırır.

3. Aktifleştirilmiş transdüksiyon

   • Dvl'nin uzun süreli aktivasyonu, sitozolik β-katenin düzeylerini, çekirdeğe taşınmasını ve kanser hücrelerinin büyümesini ve hayatta kalmasını uyaran proliferatif transkripsiyonun başlamasını artırır.

Deneysel kanıtlar ve tedavi stratejileri

• Organoidler ve hücre hatları: Belirli kolesterol satan ligandlar veya membran stabilizatörleri ile tedavi edildiğinde, Dvl kümelenmesinde bir azalma, β-katenin aktivitesinde bir düşüş ve CRC organoid büyümesinin inhibisyonu gözlemledik.
• Fare modelleri: Kolesterolü membran mikro bölgelerinden uzaklaştıran ilaçların sistemik veya lokal uygulanması, normal dokulara önemli bir toksisite oluşturmadan tümör ilerlemesini %40-60 oranında yavaşlattı.

Yeni yaklaşımın faydaları

1. β-katenin'i doğrudan hedeflemek yerine
   , popüler ancak ulaşılması zor olan hücre içi onkoproteinler, daha kolay erişilebilir bir hedef olan zar kolesterolü ile değiştirilir.

2. Yüksek seçicilik
   - Lokal uygulama (hidrojeller, lipozomlar) sayesinde ilaçların tümör bölgesindeki etkisini sınırlandırarak sistemik etkilerden kaçınmak mümkündür.

3. Yeniden konumlandırma
   - Birçok statin benzeri ve membran stabilize edici bileşik halihazırda diğer endikasyonlar için onaylanmıştır ve CRC kliniğinde hızla test edilebilir.

Yazarların Alıntıları

“APC kaybı yalnızca Wnt yolunun moleküler bir çocukluk hatası değil, aynı zamanda bir zar fenomenidir: aşırı serbest kolesterol, lipit çift tabakasının sertliğini belirler ve Dvl'nin lokal aktivasyonunu artırır” diye açıklıyor incelemenin kıdemli yazarı A. Erazo-Oliveras.

V. Cho, “Membran kolesterolünü hedeflemek, CRC'nin hassas tedavisi için yeni bir yol açıyor: β-katenin çekirdeğini aramaktan ziyade, membran bileşimine müdahale etmek çok daha kolaydır” diye ekliyor.

Sonraki adımlar

• Klinik çalışmalar: Kemoterapi ve immünoterapi ile kombinasyon halinde kolesterol modülatörleri için faz I/II.
• Tedavinin bireyselleştirilmesi: Maksimum fayda için hastaların APC mutasyonu ve membran kolesterol durumuna göre tabakalandırılması.
• Güvenlik izleme: Uzun vadeli kolesterol modülasyonunun diğer dokuların işlevleri üzerindeki etkilerinin incelenmesi.

Bu keşif, kolorektal kanserde Wnt aktivasyonunun yeni bir mekanistik yönünü açıklamakla kalmıyor, aynı zamanda kolesterolün tümörün Aşil tendonu haline geldiği "membran tedavisi"nin de önünü açıyor.