"Hücreler için oksijen": Güçlü ilaçlar olmadan basit bir implant şeker seviyelerini düşürmeye yardımcı oldu

Nature Communications dergisinde, tip 1 diyabet tedavisi için yeni bir "oksijen" implantı tanıtıldı: Kompakt bir elektrokimyasal oksijen jeneratörü (iEOG), insülin salgılayan hücreler içeren bir makrokapsüle sürekli olarak O₂ sağlıyor. Bu sistem, izole adacıkların (60.000 IEQ/ml'ye kadar) sıkıca paketlenmesini sağlıyor ve düşük oksijen koşullarında bile canlılıklarını ve salgılanmalarını koruyor. Diyabetli sıçanlarda, deri altına yerleştirilen cihaz, bağışıklık baskılanması olmadan üç aya kadar normal kan şekerini koruyor. Oksijensiz kalan kontrol sıçanları ise hiperglisemik kalıyor.

Arka plan

• Temel teknik sorun oksijendir. Hücreleri zarın arkasına "saklayıp" cihazı deri altına yerleştirdiğimiz anda (kolay ve kolayca çıkarılabiliyor), oksijen eksikliği çekiyorlar: zardan ve zayıf damarlı bölgeden difüzyon, "obur" adacıkların ihtiyaçlarını karşılamıyor. Bu nedenle erken ölüm, zayıf çalışma ve ekimi büyük ölçüde inceltmek gerekiyor - aksi takdirde kapsül devasa hale geliyor.
• Fiziksel olarak neden bu kadar zor? Oksijen dokulardan yalnızca çok kısa mesafelerde geçer ve kapsüllenmiş hücrelerin kendi damarları yoktur; ilk aylarda yalnızca pasif difüzyon sayesinde yaşarlar. Herhangi bir madde kalınlaşması veya hücre "sıkışmaları", kapsülün merkezini hızla hipoksiye geçirir.
• Daha önce neler denediniz?
  • Oksijenle doldurulabilen makro cihazlar ürettiler (örneğin, βAir): İçinde günlük olarak oksijenle doldurulan bir rezervuar var; klinik öncesi ve erken klinik denemeler yapıldı. İşe yarıyor, ancak hasta için yoğun emek gerektiriyor.
  • Kimyasal O₂ vericileri ve "taşıyıcı" malzemeler (perfloro bileşikleri) denendi: bunlar yardımcı oluyor, ancak kısa süreli ve kontrol edilmesi zor bir etki yaratıyor. Jelin kalınlığına O₂ iletimini hızlandırmak için "hava" çerçeveleri de ortaya çıktı.
  • Kapsüllerin kendileri ve implantasyon bölgeleri (ince zarlar, prevaskülarizasyon) iyileştirildi, ancak harici bir O₂ kaynağı olmadan hala hücre yoğunluğu sınırlarına ulaşıyorlar.
• Yeni çalışma bulmacadaki hangi boşluğu dolduruyor? Nature Communications yazarları, makrokapsülleme sisteminin tam içindeki bir mini jeneratörden sürekli oksijen tedariki gösteriyor: Cihaz dokulardan su alıyor ve elektrokimyasal olarak O₂ salıyor; bu da hücrelerle birlikte kapsül boyunca eşit şekilde "nefes alıyor". Buradaki fikir, kapsüle "kendi akvaryum kompresörünü" kazandırmak, böylece daha fazla hücreyi paketleyip canlı ve çalışır durumda tutabilmek; deri altı, pek "oksijenli" olmayan bir yerde bile.

Peki buna neden gerek var?

Adacık veya beta hücre nakli, tip 1 diyabet için "işlevsel bir tedavi"ye giden en umut verici yollardan biridir. Ancak iki büyük engel vardır:

1. Bağışıklık - genellikle ömür boyu bağışıklık baskılayıcı ilaçlar gerektirir;
2. Oksijen açlığı - Bağışıklık sistemini koruyan kapsüller aynı anda hücreleri damarlardan ayırırken, O₂'ye aç beta hücreleri hızla "boğuluyor". Yeni çalışma ikinci engele çarpıyor: kapsüle kendi kontrollü oksijen kaynağını sağlıyor.

İmplant nasıl çalışır?

• İki parçadan oluşur. Titanyum bir kasada, interstisyel sıvıdan su çekip elektroliz yoluyla O₂ salan bir mini oksijen jeneratörü (iEOG) bulunur; yanında, içinden gaz geçirgen bir tüp geçen hücrelerden oluşan ince, doğrusal bir kapsül (uzun bir "sosis"e benzer) bulunur: oksijen, tüm kapsül boyunca eşit olarak emilir. Hücreler ve dokular arasında yarı geçirgen bir zar (elektrospin + aljinat) bulunur: glikoz ve insülin geçer, bağışıklık hücreleri geçmez.
• Boyutlar: iEOG'nin ikinci versiyonu 13 mm çapında, 3,1 mm kalınlığında ve yaklaşık 2 gr ağırlığındadır. Bir kapsülle birlikte kullanıldığında, bu sistem küçük bir kesi yoluyla yerleştirilip çıkarılabilir; bu da güvenlik açısından önemlidir.
• Verimlilik. Jeneratör, yaklaşık 1,9–2,3 cm³ O₂/saat üretir ve belirtilen akışı aylarca hatta yıllarca (tuzlu su çözeltisinde yapılan uzun süreli testlerde 2,5 yıla kadar) korur. Sıçanlara implantasyondan sonra da bu seviye korunmuştur. Böyle bir akış, yüz binlerce adacık eşdeğerinin (bir kişinin ihtiyaç duyduğu büyüklük sırası) ihtiyaçlarını karşılayacak şekilde hesaplanmıştır.

Deneyler ne gösterdi?

• In vitro: %1 O₂'de (şiddetli hipoksi), oksijenasyon INS-1 agregatlarında ve çok yoğun bir tabaka halinde paketlenmiş insan adacıklarında canlılığı ve salgılanmayı sürdürdü (60.000 IEQ/mL).
• Canlı organizmada (sıçanlar). Allojenik diyabet modelinde deri altı implantasyondan sonra, iEOG sistemi, immünosupresyon olmaksızın 3 aya kadar glisemiyi normalleştirdi; oksijensiz cihazlarda ise herhangi bir etki görülmedi. Jeneratör çevresindeki histolojide önemli bir yan etki görülmedi.

Bu klinik için neden önemli?

• "Gerçekçi boyutlara" doğru bir adım. Bir yetişkine 300-770 bin IEQ'luk bir doz sağlamak için kapsülün sıkıca paketlenmesi gerekir; bu her zaman oksijenle sınırlı olmuştur. Kontrollü O₂ beslemesi, yoğunluktaki "tavanı kaldırır" ve cihazın gerçek implantasyon için yeterince kompakt hale getirilmesine olanak tanır.
• Artı kolaylık. Daha önce kimyasal oksijen vericileri (peroksitler) denedik - uzun süre etki etmiyorlar ve kontrol edilemiyorlar. Ayrıca, deri yoluyla günlük "doldurma" gerektiren O₂ rezervuarları da zahmetli ve kullanışsız. Burada oksijen, enjeksiyon yapılmadan sürekli ve ölçülü dozlarda sağlanıyor.

Etkileyici teknik detaylar

• Suyun kaynağı dokudur. iEOG, gözenekli bir "pencere" aracılığıyla interstisyel sıvının buharını alır ve ardından klasik bir membran-elektrot düzeneği (MEA) ve 1,4-1,8 V'luk bir voltaj kullanılarak su H₂ ve O₂'ye ayrılır; gazlar farklı kanallardan uzaklaştırılır.
• Dayanıklılık. Tuzlu su solüsyonundaki üç cihaz, oksijen akışıyla bozulmadan doğru akımla 11 ay, 2 yıl ve 2,5 yıl çalıştırıldı; immün yetmezliği olan ve olmayan sıçanlara implantasyondan sonra performans korundu.

Sınırlamalar ve "sonra ne olacak"

Bu henüz klinik öncesi aşamada: sıçanlar, kapsüldeki yüksek yoğunluk, oksijen temini - her şey harika, ancak önemli testler önümüzde:

• insan dozlarına ve zaman çerçevelerine ölçeklendirme;
• Elektrokimyacıların insan vücudundaki güvenilirliği ve güç kaynağı (güç kaynağı mimarisi makalede ayrıntılı olarak açıklanmamıştır);
• kapsüller etrafındaki fibrozisin en aza indirilmesi ve difüzyon stabilitesi;
• Beta kök hücreler ve insanlara daha yakın modeller üzerinde testler. Yazarlar, çözümlerini önceki yaklaşımlarla açıkça karşılaştırıyor ve klinik olarak dönüştürülebilir kapsüller için bir platform olarak konumlandırıyor.

Çözüm

Nakledilen beta hücrelerinin bağışıklık baskılayıcı ilaçlar olmadan yaşayıp işlev görebilmeleri için nefes almaları gerekir. Cornell ve ortakları, doğrusal bir kapsüle yerleştirilmiş bir mini oksijen jeneratörünün, hücreleri yüksek yoğunluğa dayanacak ve deri altı bir bölgede bile şekeri azaltacak kadar uzun süre ve eşit miktarda O₂ ile "besleyebileceğini" gösterdi. Klinik henüz çok uzakta, ancak mühendislik mantığı basit ve güzel: Hücrelere eksik oldukları yerde hava sağlamak.