Geninizi nereden aldığınız önemli olduğunda: 'Ebeveyn kökeni' özelliklerimizi nasıl değiştiriyor?

Aynı DNA harfi, annenizden mi yoksa babanızdan mı geldiğine bağlı olarak farklı davranabilir. Buna ebeveyn- köken etkisi (POE) denir. Klasik bir örnek, damgalamadır: Genomun bazı kısımlarında, bir genin yalnızca anne veya babadan gelen kopyası çalışır. Nature dergisinde yayınlanan yeni bir çalışma, bu tür etkilerin büyüme, metabolizma ve diğer karmaşık özellikler üzerinde önemli etkileri olduğunu ve yüz binlerce kişide, ebeveynlerinin DNA'sı olmasa bile, bunu başardığını gösteriyor.

Bu neden önemli?

Çoğu genetik çalışma basit bir model varsayar: Bir varyantın etkisi yalnızca kaç kopyasına sahip olduğunuza bağlıdır (0, 1 veya 2) ve bu kopyaları kimden miras aldığınız önemli değildir. Ancak doğa bazen daha incelikli bir oyun oynar. Evrimin "ebeveyn çatışması" hipotezine göre, babadan gelen aleller yavruların daha uzun boylu olmasını ve kaynakları tüketmesini "teşvik etme" olasılığı daha yüksekken, anneden gelen aleller onları koruma olasılığı daha yüksektir. Eğer bu doğruysa, büyüme ve metabolizmayla ilgili özelliklerde "annenin" ve "babanın" varyantlarının zıt etkilerini görmemiz gerekir. Şimdiye kadar, geniş bir özellik yelpazesi hakkında çok az ikna edici veri vardı: biyobankalarda katılımcıların genotipleri bulunur, ancak genellikle annelerinin ve babalarının genotipleri bulunmaz.

Ana Püf Noktası: Ebeveynlerin Genotipleri Olmadan Bir Alelin Nereden Geldiğini Nasıl Anlarız?

Yazarlar, zarif bir "vekil ebeveyn" yöntemi önerdiler. İlk olarak, insan kromozomlarını iki uzun haplotip "şeridi"ne -geleneksel olarak genomun "sol" ve "sağ" yarısı- dikiyorlar. Ardından, bu şeritlerden hangisinin anne veya baba tarafındaki akraba grubuyla en sık örtüştüğünü buluyorlar. Bunun için şunları kullanıyorlar:

• erkeklerde X kromozomu ve mitokondriyal DNA'da (her zaman maternal) eşleşmeler "anne tarafını" işaretlemek için kullanılır;
• Kardeşlerin rekombinasyon haritasındaki cinsiyet farklılıklarına ilişkin bilgileri kullanarak bölgeleri anne veya baba kaynaklı olarak etiketlemek;
• Biyobankadaki birinci/ikinci kuzenlerle paylaşılan bölgeler arasında kromozomlar arası "fazlama".

Bu şekilde, tek bir ebeveyn genotipi olmayan 109.385 Birleşik Krallık Biyobankası katılımcısının alellerinin ebeveyn kökenini belirleyebildiler. Daha sonra, Estonya Biyobankası'ndaki (85.050 kişiye kadar) ve Norveç MoBa kohortundaki (ebeveynleriyle birlikte 42.346 çocuk) bulguları doğruladılar.

Tam olarak ne arıyordunuz?

Ekip iki büyük genom taraması gerçekleştirdi:

1. 59 karmaşık özellik (boy, vücut kitle indeksi, tip 2 diyabet, kan lipitleri, vb.) - her bir varyantın anneden mi yoksa babadan mı alındığına göre ne kadar daha güçlü olduğunun karşılaştırılması.
2. >14.000 pQTL - kan protein düzeyleri üzerinde genetik etkiler.

Amaç: “Annenin” ve “babanın” kopyalarının farklı, hatta zıt etkiler yarattığı alanları bulmak.

Temel Sonuçlar

• Özellikler ve proteinler arasında 30'dan fazla güçlü POE sinyali bulundu ve bunların önemli bir kısmı büyüme/IGF-1 ve metabolizmada (örneğin, tip 2 diyabet ve trigliseritler) görüldü. Lokusların üçte birinden fazlasında, "annenin" ve "babanın" alellerinin etkileri, çatışma hipotezinin öngördüğü gibi, zıt yönlerdeydi.
• Doğrulama etkileyici bir şekilde gerçekleştirildi: Test edilen ilişkilerin yaklaşık %87'si bağımsız gruplarda doğrulandı.
• Ebeveynsiz yaklaşım biyobankalara da ölçeklenebilir: İngiltere Biyobankası örneğini yaklaşık 109.000 kişiye çıkardı ve tekrarlarla birleştirildiğinde 236.781 katılımcıya kadar bir analiz elde edildi.

Peki bu pratikte ne anlama geliyor?

• Tıbbi genetik. Birçok özellik için, poligenik modellerden elde edilen tahminler, alelin kimden miras alındığı dikkate alınarak iyileştirilebilir. Aynı varyantlara sahip iki kişi düşünün, ancak biri "riski" annesinden, diğeri babasından almış olsun. Gerçek riskleri, özellikle metabolik fenotipler açısından farklılık gösterebilir.
• Gelişim biyolojisi. İnsanlardaki gerçek verilerde, ebeveyn stratejileri arasında uzun süredir devam eden bir evrimsel "pazarlığın" izlerini görüyoruz: büyüme, enerji, rezervler. Bu sadece "ders kitabı" damgalama değil; bazı POE'ler klasik damgalanmış kümelerin dışında ortaya çıkıyor ve bu da ek mekanizmalara (trans halinde düzenleme, çevresel etkiler, ebeveyn yetiştirme tarzı) işaret ediyor.
• Biyobankalar ve epidemiyoloji. Ailesel genotiplerin mevcut olmadığı büyük veri kümelerinde POE'yi öğrenmek için araçlar ortaya çıkmıştır. Bu, bilinen GWAS sinyallerinin anne/baba etkileri açısından yeniden değerlendirilmesinin yolunu açmaktadır.

Önemli Feragatnameler

• POE'nin bir kısmı baskılama ile açıklansa da tamamı değil - çevresel kanallar (ebeveyn bakımı, rahim içi faktörler) da mümkündür. Yeni yöntemlerle bile bunları tamamen ayırmak zordur.
• Etkiler, geleneksel GWAS'taki gibi küçük boyutludur: Bunlar, "kader değişiklikleri" değil, poligenik bir resimdeki vuruşlardır.
• Yöntem, iyi kalitede evreleme ve veri tabanında yeterli sayıda akraba gerektirir; biyobankaların daha küçük olduğu popülasyonlarda ebeveynleri "etiketlemek" daha zor olabilir.

Sırada ne var?

POE'yi spesifik hastalıklar (tip 2 diyabet, dislipidemiler) için poligenik risklere entegre edin ve bunun klinikte risk tabakalaşmasını iyileştirip iyileştirmediğini test edin. 2) Mekanizmayı anlamak için POE loküslerini dokuya özgü baskılama, metilasyon ve ifade haritalarıyla ilişkilendirin. 3) Yaklaşımı, ilişki kalıplarının ve alel frekanslarının farklı olduğu daha çeşitli popülasyonlara genişletin.

Çözüm

Bu çalışma, insan genetiğinde sadece alel kümesinin değil, aynı zamanda nereden geldiklerinin de önemli olduğunu ikna edici bir şekilde gösteriyor. Boydan lipit metabolizmasına kadar birçok temel özellik için, ebeveyn kökeni denklemi gerçekten değiştiriyor. Ve artık bunu hesaba katmanın muazzam bir yoluna sahibiz - ebeveynlerin genotipleri hiçbir yerde bulunmasa bile.