Dopamin Aşırı Isınmasını Azaltma: Yeni Şizofreni İlacı ile Deney

Nöropsikofarmakoloji'de, voltaj bağımlı sodyum kanallarının seçici bir blokeri olan deneysel ilaç evenamidin hipokampüsü sakinleştirdiği, dopamin nöronlarının hiperaktivitesini normalleştirdiği ve sıçanlarda şizofreninin nörogelişimsel bir modelinde (MAM modeli) davranış bozukluklarını kısmen düzelttiği gösterilmiştir. 3 mg/kg'lık tek bir enjeksiyon, ventral hipokampüsteki (vHipp) piramidal nöronların "aşırı ısınmasını" azaltmak, ventral tegmental alandaki (VTA) kendiliğinden aktif dopamin hücrelerinin sayısını normale döndürmek ve yeni nesnelerin tanınmasını iyileştirmek için yeterli olmuştur; erkeklerde sosyal koklama eksikliği de ortadan kalkmıştır. Evenamidin doğrudan vHipp'e lokal enjeksiyonu aynı "anti-dopamin" etkisini üretmiştir; bu, hipokampüs aracılığıyla bir mekanizmaya işaret etmektedir. Yazarlar, bu tür bir tedavinin, yalnızca D2 reseptörlerini değil, zincirin "yukarı akış düğümünü" de etkilediği için pozitif, negatif ve bilişsel semptomları etkileyebileceğini dikkatlice öne sürmektedir.

Çalışmanın arka planı

• Sorun nedir? Şizofreni sadece sanrılar ve halüsinasyonlar ("pozitif" semptomlar) değil, aynı zamanda negatif (ilgisizlik, konuşma bozukluğu) ve bilişsel (hafıza, dikkat) semptomlardır. Klasik ilaçlar D2 reseptörlerini bloke eder ve genellikle pozitif semptomları en iyi şekilde bastırır. "Olumsuzluk" ve biliş üzerinde çok az etkileri vardır ve tüm hastalarda işe yaramazlar.
• Yukarıdan aşağıya zincirlemenin modern bir görünümü. Şizofrenide ventral hipokampüsün (vHipp) "yüksek hızda" çalıştığına dair giderek artan kanıtlar var. Bazal gangliyonlar aracılığıyla gerçekleşen bu hiperaktivasyon, VTA'daki dopamin nöronlarını "sarsar" ve ardından semptomlara yol açar. Hipokampüsü sakinleştirirseniz, dopamini ve davranışı normalleştirebilirsiniz.
• Neden sodyum kanalları? Piramidal nöronların aşırı uyarılabilirliği, diğer şeylerin yanı sıra, voltaj bağımlı sodyum kanallarından (VGSC) geçen akımlarla desteklenir. Bu nöronları seçici olarak "sakinleştiren" ilaçlar, D2 reseptörlerini etkilemeden aşırı glutamat deşarjını ve patolojik glutamat salınımını azaltır.
• Evenamid nedir? VGSC'yi seçici olarak düzenleyen ve uyarıcı devrelerdeki "gürültüyü" azaltan bir aday ilaçtır. Amaç, hipokampüsteki ses seviyesini düşürerek dopamin sisteminin "aşağı akışını" normalleştirmektir. Klinikte, antipsikotiklere ek olarak araştırılmaktadır; işte klinik öncesi bir hayvan çalışması.
• MAM modeli neden seçildi? Bu, sıçanlarda şizofreni üzerine nörogelişimsel bir modeldir ve yetişkin yavrular sürekli olarak şunları sergiler:
  1. hiperaktif vHipp,
  2. hiperdopaminerji (VTA'da daha kendiliğinden aktif DA nöronları),
  3. Hafıza ve sosyal davranış eksiklikleri.
     Yani model, "hipokampüs → dopamin → davranış" temel bağlantılarını iyi bir şekilde yeniden üretiyor.
• Çalışmanın temel sorusu şudur: Dasenamid ile hipokampal hipereksitabiliteyi özel olarak azaltırsak, şunlar mümkün olacak mıdır?
  1. VTA'daki dopamin aktivitesini normalleştirmek,
  2. hafızayı/sosyal davranışı geliştirmek,
  3. Uygulama noktasının tam olarak vHipp (lokal enjeksiyonlar yoluyla) olduğunu gösteriyor musunuz?
• Pratikte buna neden ihtiyaç duyuluyor? Bu yaklaşım insanlarda işe yararsa, standart rejimleri tamamlayabilir ve D2 blokajının geleneksel olarak "zayıf nokta" olduğu negatif ve bilişsel semptomları daha iyi kapsayabilir.

Ne yaptılar?

• Şizofreni için geçerliliği kanıtlanmış bir MAM modeli kullanıldı: gebe sıçanlara 17. günde metilazoksimetanol (MAM) enjekte edildi; yetişkin yavrular temel patofizyolojik özellikleri tekrarladı: ventral hipokampal hiperaktivite → VTA hiperdopaminerji, bilişsel ve sosyal bozukluk.
• Yetişkin erkek ve kadınlarda VTA ve vHipp'te elektrofizyoloji kaydedildi, yeni nesne tanıma ve sosyal yaklaşım test edildi ve dazenamidin (3 mg/kg, ip) sistemik uygulaması vHipp'e (1 μM) yapılan lokal enjeksiyonlarla karşılaştırıldı.

Temel Sonuçlar

• Dopamin normale döndü. MAM sıçanlarının VTA'larında genellikle "ekstra" kendiliğinden aktif DA nöronları bulunur; dazhenamid bu sayıyı her iki cinsiyette de kontrol değerlerine düşürdü. vHipp'e yapılan lokal enjeksiyon da aynı etkiyi gösterdi ve bu da "uygulama noktasının" gerçekten de hipokampüste olduğunu gösterdi.
• Hipokampüs soğudu. MAM hayvanlarında vHipp daha sık "ateşleniyor"; ilaç piramidal nöronların ateşleme hızını azalttı.
• Hafıza ve sosyallik. Sistemik daezinamid, erkeklerde ve kadınlarda tanıma hafızasını geri kazandırdı; sosyal eksiklikler erkeklerde belirgindi ve tedaviden sonra ortadan kalktı.

Bu neden önemli?

• Şizofreni sadece "pozitif" semptomlardan ibaret değildir. Klasik antipsikotikler çoğunlukla sanrıları/halüsinasyonları D2 blokajı yoluyla bastırır; negatif ve bilişsel semptomlar genellikle devam eder. Dopamin sistemini "sarsan" hipokampüsü sakinleştirmeye yönelik "yukarıdan aşağıya" yaklaşım, yıllardır ilgi görüyor. Bir sodyum kanal düzenleyicisi ve glutamat salınımını azaltıcı olarak dagenamid, bu mantığa çok iyi uyuyor.
• Vuruş hassasiyeti. vHipp'e lokal enjeksiyonun VTA'daki dopamini normalleştirdiği gerçeği güçlü bir argümandır: İlaç "genel olarak beyinde" değil, devre düzeyinde etki eder. Bu, psikozun "üst anahtarı" olarak hipokampal hipereksitabiliteyi hedef alan ilaçların geliştirilmesinde önemli bir dönüm noktasıdır.

Bu ilaç nedir ve klinikte nerede bulunur?

• Dagenamid, hipereksitabiliteyi ve anormal glutamat salınımını azaltan seçici bir VGSC (sodyum kanalı) blokeridir; D2 ve diğer önemli MSS hedeflerini korur. Antipsikotiklere ek olarak yapılan erken denemelerde, etkililik sinyalleri göstermiş ve yetersiz yanıt/direnç gösteren hastalarda iyi tolere edilmiştir; şu anda bir faz III çalışması (ENIGMA-TRS) devam etmektedir. Önemli: Bu makale, kemirgenler üzerinde yapılan klinik öncesi bir çalışmadır ve klinik fayda kanıtı değildir.

Bir Kaşık Gerçekçilik

• Bu, insanlarda bir hastalık değil, bir modeldir: Sıçanlarda hafıza/sosyal davranış üzerindeki etkiler klinik sonucun garantisi değildir. Birincil sonlanım noktalarının negatif ve bilişsel semptomlar ile uzun vadeli güvenlik olduğu RCT'lere ihtiyaç vardır.
• Modelde cinsiyet farklılıkları kısmen korunmuştur (sosyal kusur erkeklerdedir) - klinikte cinsiyete, evreye ve ders türüne göre farklılıklar da mümkündür.

Sırada ne var?

Araştırmacılar, bilişsel/negatif semptomları hedef alan tasarımlarda daegenamid test etmeyi ve nörogörüntüleme ve nörofizyoloji (fMRI/MEG, hipereksitabilitenin EEG biyobelirteçleri) kullanarak insanlarda hipokampüs → dopamin hipotezini doğrulamayı öneriyorlar. Buna paralel olarak, seçim biyobelirteçleri: vHipp→VTA ekseninde en çok "yaşayan" ve böyle bir mekanizmadan kim faydalanabilir?

Çözüm

Şizofreni kemirgen modelinde dagenamid, dopamin sistemini "gürültülü" tutan hipokampal "aşırı ısınmayı" azaltıyor ve davranışı iyileştiriyor. Bu, terapinin etkilerini pozitif semptomların ötesine taşımak için sadece D2 reseptörlerine değil, devrenin daha üst noktalarına da odaklanmanın faydalı olduğu fikrini güçlendiriyor. Şimdi klinik deneyler zamanı.