Deneysel tedavi, tek tip antiviral ilaca yol açabilir

Science Translational Medicine'de deneysel bir geniş spektrumlu antiviral tedavi anlatılmaktadır: 10 interferon indüklenebilir gen (ISG) seti, lipit nanopartiküller içindeki mRNA aracılığıyla hücrelere iletilmektedir. Antiviral proteinlerin bu kısa süreli "etkinleşmesi", hücre kültüründe virüslerin çoğalmasını durdurmuş ve influenza ve SARS-CoV-2 ile enfekte olmuş hamster ve farelerde hastalığı zayıflatmıştır. Etkisi yaklaşık 3-4 gün sürmekte ve bilinmeyen virüs salgınlarına karşı hızlı koruma sağlamak için bir araç olarak tasarlanmıştır.

Arka plan

Peki neden "evrensel" bir antiviral?
Klasik ilaçlar ve aşılar genellikle belirli bir virüsü ve/veya suşu hedef alır. Bu, yeni patojen salgınlarının ilk haftalarında ve direnç ortaya çıktığında bir "boşluk" bırakır. Bu nedenle, konakçıya yönelik antivirallere, yani konakçının kendi savunma yollarını harekete geçiren veya ayarlayan ve böylece geniş bir etki yelpazesi sağlayan ilaçlara olan ilgi artmaktadır. Bu tür yaklaşımların virüs mutasyonlarını atlatması potansiyel olarak daha zordur ve hedefli ilaçlar ve aşılar mevcut olana kadar işe yarayabilir.

İnterferon koruması ve ISG, hücrenin doğal "kalkanıdır".
Tip I interferonlar, yaşam döngüsünün farklı aşamalarında virüsü baskılayan yüzlerce interferon kaynaklı genin (ISG) ekspresyonunu tetikler. Birçok ISG için mekanizmalar bilinmektedir (MxA, OAS/RNase L, IFIT vb.), bazıları için ise hala araştırılmaktadır, ancak "çok faktörlü duvar" ilkesi iyice yerleşmiştir. Bu programın özünü "geçici olarak etkinleştirme" fikri sentetik olarak mantıklı görünmektedir.

Bir insan 'doğa deneyi': ISG15 eksikliği.
Kalıtsal ISG15 eksikliği olan kişilerdeki gözlemler, yeni çalışmanın temel hipotezini ortaya koydu: İnsan hücrelerinde ISG15 eksikliği, USP18 düzenleyicisinin inhibisyonunu ortadan kaldırır ve uzun süreli bir IFN-I sinyaline yol açar; bu hücreler, çeşitli virüslere (kültürde ve birincil hücrelerde) karşı artan direnç gösterir. Bu durum farelerden farklıdır ve interferon ağının türe özgü olduğunu vurgular.

Neden birkaç ISG'den oluşan bir mRNA "kokteyli"?
Bireysel ISG'ler, viral döngünün farklı düğümlerinde etki eder; birkaç genin birleşimi teorik olarak katkısal/sinerjik bir bariyer sağlar ve virüsün "sızma" olasılığını azaltır. Bireysel ISG'lerin geniş antiviral potansiyeline dair emsaller zaten tanımlanmıştır, ancak "düzinelerce" anahtar ISG'nin paralel ekspresyonu, sistemik IFN uygulaması ve yan etkileri olmadan hücreyi fizyolojik "interferon hazırlığı" durumuna yaklaştırma girişimidir.

Akciğere iletim: Neden zor ve önemlidir?
Solunum yolu virüsleri için hava yollarında lokal koruma idealdir. Lipid nanopartiküller (LNP'ler), mRNA iletimi için kanıtlanmış bir platformdur, ancak intranazal/inhalasyon yolunun özel gereksinimleri vardır: aerosolizasyon sırasında stabilite, mukus ve yüzey aktif maddeden geçiş, bileşimin "ayarlanması" (örneğin PEG-lipit) ve uygulama yolu. Bu konu son yıllarda aktif olarak araştırılmaktadır.

Bu yeni çalışma önceki çalışmalardan nasıl farklı?Science Translational Medicine'deki
yazarlar, tek bir LNP formülünde 10 ISG'den oluşan çoklu mRNA kokteyli oluşturdular, bunu kemirgenlerin solunum yollarına lokal olarak uyguladılar ve hem profilaktik hem de modelde terapötik etkiyle influenza ve SARS-CoV-2'ye karşı kısa süreli (≈3-4 gün) geniş spektrumlu bir "antiviral durum" gösterdiler. Kavramsal olarak bu, salgının ilk günlerine bir geçiş niteliğindedir ve spesifik bir tedavisi yoktur.

Yaklaşımın sınırlamaları ve geleceğe yönelik sorular.
Bu henüz klinik öncesi aşamadadır (hücreler, fareler, hamsterlar); akciğerlere iletimin optimizasyonu, toksikoloji çalışmaları, aşırı inflamasyon olmadan korumanın "yeniden şarj" sıklığı ve adaptif bağışıklık oluşumuyla uyumluluk gereklidir. Konakçı odaklı alan aktif olarak gelişmektedir, ancak verimlilik ve güvenlik arasında hassas bir denge gerektirmektedir.

Nadir görülen bir bağışıklık kusurundan esinlenen bir fikir

Çalışmanın temeli, ISG15 eksikliği olan kişilerdeki gözlemlere dayanıyor: Tip I interferon yolakları kronik olarak hafifçe aktive oluyor ve hücreleri birçok virüse karşı şaşırtıcı derecede dirençli. Duchamp Bogunovic'in ekibi, ISG15'i (ki bu onlarca yan etkiye yol açabilirdi) kapatmak yerine, ana antiviral zırhı sağlayan bir düzine kilit ISG'yi seçici olarak "açmaya" karar verdi.

Prototip nasıl çalışır?

• Bir lipit nanopartikülü, seçilmiş ISG'leri kodlayan 10 mRNA içerir.
• Hücrelere girdikten sonra birkaç saat veya gün boyunca doğuştan gelen bağışıklığın on adet "koruyucusunu" sentezleyerek geçici bir antiviral durum yaratırlar.
• Ana fikir: Düşük doz ve kısa etki süresi → doğuştan ISG15 defekti olan kişilere göre daha az iltihaplanma, ancak virüsü uzak tutmaya yetecek kadar.

Eserde gösterilenler

• In vitro: Hücreleri çeşitli virüslerden korumak; yazarlar henüz böyle bir bariyeri aşabilecek bir virüs bulamadılar (dikkat: bu hücre kültürüyle ilgilidir).
• Canlılarda (kemirgenlerde): Profilaktik olarak "burundan akciğerlere damla" şeklinde uygulandığında, ilaç grip ve SARS-CoV-2 enfeksiyonu sırasında hastalığın çoğalmasını ve şiddetini azalttı.
• Süre: Yaklaşık 3-4 günlük koruma; yazarlar bunu salgının ilk günlerinde risk grupları (sağlık çalışanları, huzurevleri, hastaların aileleri) için bir “köprü” olarak konumlandırıyor.

Bu neden önemli?

Çoğu antiviral ilaç ve aşı tek bir patojene özgüdür. Konakçıya bağımlı gen yaklaşımı, patojen henüz tanımlanmamış olsa bile geniş bir etki yelpazesi sunar. Aynı zamanda, doğuştan gelen korumanın geçici olarak etkinleştirilmesi, virüsün kendisine karşı hafıza (adaptif bağışıklık) oluşumunu engellemez.

Sınırlamalar ve açık sorular

• Şimdilik klinik öncesi aşamadayız: hücreler, fareler, hamsterlar. İnsanlara ulaşmak için hâlâ kat etmemiz gereken bir yol var.
• Akciğerlere iletim bir darboğazdır: Nanopartiküllerin doğru hücrelere ulaşma verimliliğini artırmamız gerekiyor.
• Etkinlik aralığı ve güvenlik: Etki, farklı virüs türlerine ve ailelerine karşı ne kadar stabil? Aşırı iltihaplanma olmadan savunmanızı ne sıklıkla "yenileyebilirsiniz"?
• Çıkar çatışmaları ve fikri mülkiyet: 10 ISG (Icahn Tıp Fakültesi, Mount Sinai) kombinasyonu için patent başvurusu ve yazarın Lab11 Therapeutics adlı girişimdeki rolü.

Bağlam: Peki neden bu şekilde "işliyor"?

ISG15 eksikliği olan insanlarda, hücreler gelişmiş bir interferon yanıt programı gösterir ve virüslere karşı artan bir duyarlılık göstermez (farelerin aksine). Bu gözlemler, hipotezin temelini oluşturmuştur: İnterferon korumasının "özünü" (10 ISG) orta düzeyde ve kısa süreli olarak etkinleştirerek, kronik inflamasyon olmadan evrensel bir bariyer elde etmek mümkündür.

Sırada ne var?

Yazarlar, bu teknolojiyi bir sonraki pandeminin "ilk günleri" için bir aday olarak adlandırıyor; dünya hedefli aşı ve ilaçlar geliştirirken evrensel bir kalkan görevi görecek. Acil adımlar, uygulama optimizasyonu, toksikoloji ve koruma süresinin değerlendirilmesi ve ardından erken insan denemelerinin tartışılması olacak. Geniş çaplı benimsenme, bağımsız tekrarlamalar ve düzenleyici diyalog gerektirecek.

Kaynak: Science Translational Medicine makalesi (13 Ağustos 2025) ve Columbia Üniversitesi Tıp Merkezi basın bülteni. DOI: 10.1126/scitranslmed.adx57