D Vitamini ve Kanser: 25(OH)D Seviyesini Neden 40 ng/mL'nin Üzerinde Tutmalıyız?

Nutrients dergisinde, D vitamini ile kanser sonuçları arasındaki ilişkiye dair düzinelerce epidemiyolojik ve klinik çalışmayı bir araya getiren kapsamlı bir sistematik derleme yayımlandı. Yazar keskin ancak iyi gerekçelendirilmiş bir sonuca varıyor: Kanser önlenmesinde önemli olan "takviye gerçeği" değil, kanda ulaşılan 25(OH)D seviyesidir ve "etkililik eşiği" 40 ng/ml'nin (100 nmol/l) üzerindedir. Derlemeye göre, tam olarak bu ve daha yüksek seviyeler, bir dizi tümörün daha düşük insidansıyla ve özellikle kanser ölüm oranında bir azalmayla ilişkilidir; aksine, birçok "negatif" mega-RCT, 25(OH)D seviyesini yeterince yükseltmemiş veya zaten vitaminle "beslenen" katılımcıları işe almamış ve bu nedenle birincil sonlanım noktalarında bir etki bulamamıştır.

Arka plan

D vitamini uzun zamandır sadece bir "kemik" besin maddesi olarak kabul edilmemektedir: VDR reseptörü aracılığıyla aktif formu (kalsitriol), proliferasyonu, apoptozu, DNA onarımını ve inflamasyonu etkiler; bunlar doğrudan karsinogenez ve kanserden sağ kalımla ilişkili süreçlerdir. Durumun temel klinik belirteci kandaki 25(OH)D'dir. Düşük seviyeler dünya genelinde yaygındır: 2000-2022 yılları arasında yapılan bir meta-değerlendirmeye göre, 25(OH)D <30 nmol/L (12 ng/mL) olan kişilerin oranı küresel olarak yaklaşık %16'ya ulaşırken, <50 nmol/L (20 ng/mL) olanların oranı Kuzey Amerika ve Avrupa'da %24-40'a kadar çıkmaktadır.

Normatif "eşik" değerleri geleneksel olarak kemik sağlığı hususlarına göre belirlenmiştir: IOM/NAM raporu (2011), 600-800 IU/gün hedef alımını nüfusun çoğunda ≥20 ng/mL (50 nmol/L) 25(OH)D'ye ulaşmakla ilişkilendirmiştir; tolere edilebilir üst alım seviyesi (UL), ergenlerde ve yetişkinlerde 4000 IU/gün olarak belirlenmiştir. Avrupa düzenleyicisi EFSA, ergenler ve yetişkinler için UL'yi 100 μg/gün (≈4000 IU) olarak onaylamıştır. 2024 yılında Endokrin Derneği, D vitamininin profilaktik kullanımına ilişkin önerilerini güncelledi: 75 yaşına kadar sağlıklı yetişkinler için - önerilen günlük ödeneklere uyun, 25(OH)D'nin rutin taraması endike değildir ve vurgu risk gruplarına kaymıştır.

Epidemiyolojik olarak, daha yüksek 25(OH)D seviyeleri, birçok tümör riskinin daha düşük olması ve özellikle kanser ölüm oranında azalma ile defalarca ilişkilendirilmiştir; bu, D-sinyalizasyonunun anti-enflamatuar ve antiproliferatif etkileri göz önüne alındığında biyolojik olarak makul görünmektedir. Bununla birlikte, "sabit doz" ile yapılan en büyük randomize çalışmalar genellikle birincil önleme açısından sıfır sonuç vermiştir: VITAL'de (2000 IU/gün) genel kanser insidansında bir azalma görülmemiştir; 60.000 IU/ay bolus kullanan Avustralya D-Health'te de kanser önleme (ve ana analizde mortalite) görülmemiştir. Aynı zamanda, meta-analizler günlük alımın (nadir bolusların aksine) kanser mortalitesinde yaklaşık %12'lik bir azalma ile ilişkili olduğunu göstermektedir; yani, rejim ve elde edilen seviye, "nominal dozun" kendisinden daha kritik olabilir.

Bu arka plana karşı, Nutrients'taki yeni sistematik incelemenin argümanları ortaya çıkıyor: yazar, birçok olumsuz RCT'nin "darboğazının" tam olarak yeterli 25(OH)D seviyelerine ulaşılamaması (veya zaten vitaminle "beslenen" katılımcıların dahil edilmesi) olduğunu, koruyucu ilişkilerin ise ≥40 ng/ml ve üzerinde stabil hale geldiğini savunuyor; vurgunun "kaç IU reçete edildiği"nden "hangi düzeyde 25(OH)D'nin gerçekten elde edildiği ve korunduğu"na kaydırılması öneriliyor. Bu, literatürdeki genel eğilimle örtüşüyor - doz merkezli mantıktan biyobelirteç hedeflemeye doğru, uygulama süresi ve rejimini hesaba katarak.

Uygulamada bu, ileri çalışmalar için çerçeveyi belirler: D vitamininin kanser insidansı ve özellikle ölüm oranı üzerindeki etkisini test ediyorsak, tasarım katılımcıların belirtilen 25(OH)D koridoru içinde (en az ≥40 ng/mL) olmasını, güvenliğin belirlenen UL dahilinde izlenmesini, günlük rejimlerin tercih edilmesini ve gözlem süresinin yeterli olmasını sağlamalıdır. Aksi takdirde, yine besinin etkisini değil, "doz aşımı" müdahalesinin etkisini ölçme riskimiz olur.

İncelemede tam olarak ne iddia ediliyor?

Yazar, PRISMA/PICOS'u sistematik olarak inceleyerek 25(OH)D seviyelerini, D₃/kalsifediol alımını, güneşe maruz kalmayı ve kanser sonuçlarını (insidans, metastaz, ölüm oranı) karşılaştıran çalışmaları topladı. Sonuç olarak, birkaç "sert" tez ortaya attı:

• "25(OH)D ne kadar yüksekse risk o kadar düşüktür" ilişkisi, kolorektal, mide, meme ve endometriyum, mesane, yemek borusu, safra kesesi, yumurtalıklar, pankreas, böbrek, vulva ve lenfomalar (Hodgkin ve Hodgkin dışı) gibi tüm tümörler için gözlemlenmiştir. Bu ilişki, özellikle mortalite (net bir son nokta) açısından stabildir ve insidans açısından biraz daha zayıftır.
• Eşik: Kemikler için 20 ng/ml civarındaki seviyeler yeterlidir, ancak kanser önleme için ≥40 ng/ml, hatta genellikle 50-80 ng/ml gereklidir. Eşik değerinin altında, etki "görünmez".
• "Mega-RCT'ler" neden genellikle olumsuzdur: Başlangıçta D eksikliği olmayan katılımcıları alırlar, düşük dozlarda ve/veya seyrek olarak verirler, uzun süreli takip yapmazlar ve katılımcının 25(OH)D terapötik bölgesine ulaşıp ulaşmadığını izlemezler. Bu tasarım, sonunda hiçbir fark olmayacağını "garanti eder".

Şimdi hem klinisyeni hem de okuyucuyu ilgilendiren pratik ayrıntılara geçelim. İnceleme, istenen seviyelere giden yolu "hesaplamak" için yeterli ayrıntı içeriyor, ancak güvenlik ve kişiselleştirmeyle ilgili uyarılar önemli.

Çalışmadan sayılar ve kıyaslamalar

• Hedef düzeyler: Kanser riskini ve mortaliteyi azaltmak için minimum ≥40 ng/ml, optimum 50-80 ng/ml.
• Bakım dozları (güneş ışığı azsa): Obez olmayan çoğu kişi için - ≈5000-6000 IU D₃/gün, uzun süreli kullanım için "güvenli üst sınır" 10.000-15.000 IU/gündür (incelemenin yazarına göre). Obezitede, vitaminin yağ dokusundaki dağılımı nedeniyle gereksinimler 3-4 kat daha yüksek olabilir. 25(OH)D ve kalsiyum takibi zorunludur.
• Güneşin katkısı: Yeterli UVB maruziyetiyle istenilen seviyelerin korunması daha kolaydır; hatta bazı yerlerde yazar, artan nüfus 25(OH)D'nin (kronik hastalık yükünün azalması) ekonomik etkisinden bile bahsetmektedir.
• Kalsiyum + D: Veriler karışıktır; kadınlarda elde edilen 25(OH)D'ye odaklanan bazı kohortlarda meme kanseri riski ≥60 ng/mL'de daha düşüktü, buna karşın doz merkezli RCT'lerde "hiçbir etki görülmedi."
• Toksisite: nadir; çoğunlukla çoklu doz aşımı (uzun süreler boyunca günde on binlerce IU) veya hatalarla ilişkilidir; yazar, belirtilen aralıkların laboratuvar kontrolü altında güvenli olduğunu vurgulamaktadır.

Biyolojinin işe yaradığı yer

• D vitamini sadece genomik mekanizmalarla (VDR/kalsitriol) değil, aynı zamanda membran, otokrin, parakrin yolaklarla da etki ederek inflamasyonu, bağışıklık tepkisini, DNA onarımını yani doğrudan karsinogenez, ilerleme ve metastazla ilişkili olan her şeyi düzenler.
• Epidemiyolojide en tutarlı sinyal ölüm oranıdır (kesin bir ölçüt), morbidite ise tarama ve tıbbi bakıma erişime duyarlıdır, bu da tabloyu bulanıklaştırır.

İncelemenin Sonuçları Neden Sert Geliyor ve Dengeyi Nerede Sağlamalıyız?

Yazar, ilaç mantığının besinlere aktarılmasını doğrudan eleştiriyor: "Gerçek bir plasebo diye bir şey yoktur" (kimse güneş ışığı ve reçetesiz satılan takviyeleri iptal etmedi) ve doğru ölçü birimi etiketteki mg D₃ değil, elde edilen 25(OH)D'dir. Dolayısıyla öneri şu: Ya katılımcıları hedef seviyelere getiren RCT'ler ya da 25(OH)D seviyelerinin kendilerinin analiz edildiği, "reçete edilen dozun" değil, büyük ekolojik/popülasyon çalışmaları.

Bunun, kendi meta-analitik etki havuzuna sahip olmayan tek bir yazar tarafından yapılan sistematik bir inceleme olduğunu ve hedef seviyelerin genellikle 30-50 ng/ml ve daha ılımlı dozlar olduğu çoğu klinik öneriden daha katı bir tutum sergilediğini unutmamak önemlidir. Uygulamada bu, kişiselleştirme ve kontrol anlamına gelir; "herkese acilen 10.000 IU" anlamına gelmez.

Tüm bunlar okuyucu (ve doktor) için ne anlama geliyor?

• Önemli olan ölçümlerde: Uzun vadeli kanser önleme için D vitamini hakkında konuşuyorsanız, "evrensel doza" değil, 25(OH)D kan testine ve eğilimine odaklanın. Hedef en az ≥40 ng/mL'dir, ancak bu hedefe giden yol herkes için farklıdır.
• Güneş + beslenme + takviyeler: Güvenli UVB maruziyeti, D₃ vitamini ve uygun durumlarda zenginleştirilmiş gıdalar uyumlu bir stratejidir. Yüksek dozlar yalnızca izlemeyle (kalsiyum, kreatinin, 25(OH)D) kullanılabilir.
• "Yerine" değil, "birlikte": D vitamini bir kanser önleyici hap değil, çok faktörlü önleme faktörlerinden biridir (tarama, kilo, aktivite, uyku, tütün/aşırı alkolü bırakma vb.). İnceleme, D vitamini seviyesinin önemli olduğunu ve hafife alınmaması gerektiğini savunuyor.

Sınırlamalar ve Tartışmalar

• Gözlemsel veriler kafa karıştırıcı olabilir: Düşük 25(OH)D genellikle hareketsiz yaşam tarzı, obezite ve “düşük kaliteli” beslenmeyle birlikte görülür; bunların hepsi kendi başlarına kanser riskini artırır.
• VITAL gibi mega-RCT'ler, açıklanan tasarım kusurlarına rağmen, birincil kanser önlemede hiçbir fayda göstermemiştir; bu sonuçlar göz ardı edilemez. Kanıt dengesi, ölüm oranı ve ikincil sonuçlar lehine değişmektedir.
• Derlemenin görüşü, “normalden yüksek” dozlar ve 50-80 ng/ml hedef seviyeleri olup, birçok derneğin görüşlerinden daha agresiftir; kontrolsüz kullanımı risklidir.

Özet

İnceleme, 25(OH)D seviyelerinin tedavi edici bir hedef olarak tartışılmasını açıkça geri getiriyor. İddiaları doğru tasarlanmış çalışmalarda (≥40 ng/mL'ye ulaşan ve yeterli süreli) doğrulanırsa, D vitamini kanser önleme ve kanser ölümlerinin azaltılmasında daha önemli bir yer edinebilir - ucuz ve ölçeklenebilir bir halk sağlığı aracı olarak. O zamana kadar, rasyonel formül "ölç, kişiselleştir, izle" şeklindedir.

Kaynak: Wimalawansa SJ D Vitamininin Kanser Görülme Sıklığı ve Ölüm Oranı Üzerindeki Etkisi: Sistematik Bir İnceleme. Besinler 17(14):2333, 16 Temmuz 2025. Açık erişim. https://doi.org/10.3390/nu17142333