Çocukların Bağışıklık Sistemleri Strep A'yı Nasıl 'Öğrenir' ve Bu, Gelecekteki Bir Aşı İçin Ne Anlama Geliyor?

Streptococcus pyogenes - yukarıda bahsedilen A Grubu streptokok - soğuk algınlığına zararsız bir eşlikçi gibi görünse de, bademcik iltihabı, impetigo (piyoderma), kızıl hastalığı ve ciddi vakalarda romatizmal kalp hastalığına neden olur. Her yıl yaklaşık yarım milyon ölümle ilişkilendirilir ve asıl yük düşük ve orta gelirli ülkelere düşer. Bir aşı bu tabloyu kökten değiştirebilir, ancak temel bir soru var: İnsanlarda hangi doğal savunma mekanizmaları oluşuyor ve bakteriler neyi "hedefliyor"?

Gambiya'daki bir araştırma ekibi bu soruyu mümkün olan en "canlı" şekilde yanıtladı: Aileleri bir yıl boyunca gözlemlediler, düzenli olarak boğaz ve deri sürüntü örnekleri aldılar ve yenidoğanlardan yaşlılara kadar kan testleri yaptılar. Sonuç, insanlarda bakterilerle temas ettiklerinde humoral bağışıklığın (antikorlar) nasıl oluştuğunu ve hangi antikorların yeni enfeksiyon ataklarına karşı gerçek koruma sağladığını ayrıntılı olarak anlatan nadir bir "film" oldu. Çalışma Nature Medicine dergisinde yayınlandı.

Tam olarak ne incelendi?

Bilim insanları iki sınıf bakteri hedefine karşı antikorları incelediler:

1. Korunmuş antijenler birçok suşta ortak olan bölgelerdir:

• SLO (streptolizin O): Kan hücrelerini yok eden bir toksin.
• SpyCEP: Sinyal moleküllerini (örneğin IL-8) “kesen” ve bağışıklık hücrelerinin enfeksiyon bölgesine ulaşmasını engelleyen bir enzim.
• SpyAD: Bakterilerin bağlanması ve bölünmesi için önemli olan çok görevli bir protein.
• GAC: Streptokok yüzeyindeki grup karbonhidrat.

Ayrıca, DNaseB ölçümü, çoğunlukla bakterilerle yakın zamanda temas edildiğinin bir "işareti" olarak yapılıyordu.

2. M proteini, S. pyogenes'in yüzeyindeki en "immünojenik" proteindir. Ucu suştan suşa büyük ölçüde değişir (yüzlercesi vardır, dolayısıyla "emm tipleri" olarak adlandırılır). Bu proteine karşı oluşan antikorlar genellikle türe özgüdür: "kendi" türlerini çok iyi vururlar, ancak diğerlerinde daha kötüdürler.

Aynı zamanda fonksiyonel testler de yapıldı: Bu antikorların yüksek seviyede olduğu serumlar gerçekten bir işe yarıyor mu - toksini bloke ediyor mu, enzime müdahale ediyor mu, bağışıklık hücrelerinin bakterileri "yemesine" yardımcı oluyor mu?

Tasarım: Doğum hastanesinden bahçeye

• Anne-bebek kohortu (94 çift): Doğumda anne ve göbek kordonu kanı, ardından çocuğun yaşamının ilk yılındaki birkaç noktada.
• Hane Halkı (SpyCATS): 44 ailede 442 kişi, aylık ziyaretler ve semptomlar için plansız ziyaretler. 13 ay boyunca: 108 hastalık atağı (çoğunlukla piyoderma) ve 90 taşıyıcılık atağı (bakteri mevcut, semptom yok).

Önemli olan şu: Gambiya'da piyoderma ve taşıyıcılık nadir görülen bir hastalık değil, çocuklar genellikle farklı suşlarla oldukça erken yaşta karşılaşıyorlar.

En ilginç - nokta nokta

1) Anneden gelen antikorlar mevcuttur... ve hızla kaybolurlar

Bebekler plasenta yoluyla SLO/SpyAD/SpyCEP'e (daha kötüsü GAC karbonhidratına) karşı oldukça iyi seviyelerde IgG alırlar. Ancak ilk aylarda bu antikorlar azalır. 9-11 ay arasında, yaklaşık her dört çocuktan biri (%23) serolojik bir "sıçrama" yaşar; bu, bakteriyle ilk temaslarının ve kendi koruma mekanizmalarının oluşumunun kesin bir işaretidir.

2) Antikor dalgalanmaları 2 yaş altı çocuklarda en güçlüdür

Ve bu, herhangi bir olaydan sonra geçerlidir: bademcik iltihabı, piyoderma ve hatta hem yutakta hem de ciltte asemptomatik taşıyıcılık. Mantıklı olan şu: "Taban" çubuğu ne kadar düşükse, antijenle karşılaştıktan sonra "dalga" o kadar yüksek olur.

3) Temel bulgu: SLO, SpyAD ve SpyCEP'e karşı yüksek düzeyde antikor, yeni olay riskinin daha düşük olmasıyla ilişkilidir

Yazarlar, bu üç koruyucu antijene karşı IgG seviyesi belirli bir eşiğin üzerindeyse, kültürle doğrulanmış bir epizodun (hastalık veya taşıyıcılık) önümüzdeki haftalarda ortaya çıkma olasılığının daha düşük olduğunu dikkatlice gösterdiler. Yaş, cinsiyet, aile büyüklüğü ve M-proteinine karşı antikor seviyeleri hesaba katıldığında bile bu etki devam etti.

İnsana çevirisi: Ortak hedeflere karşı antikorlar sadece güzel bir grafik değildir. Bunlar gerçekten pratik korumayla bağlantılıdır.

Üstelik bu antikorlardan birkaçı aynı anda yüksek olduğunda, koruma daha güçlü görünüyordu - zırh katmanları gibi.

4) Bu antikorlar gerçekten "işe yarıyor" mu?

Evet. "Bağlayıcı" IgG'nin daha yüksek olduğu yerler:

• serum, SLO toksininden kaynaklanan hemolizi baskılamada daha iyiydi,
• SpyCEP enziminin IL-8'i "kesme" yeteneğine daha güçlü bir şekilde müdahale etti,
• opsonifagositozun (bağışıklık hücrelerinin hedefleri daha kolay "paketlemesi") hem partiküllerle hem de tüm emm1 bakterileriyle önemli ölçüde arttığı görülmüştür.

5) M-proteine karşı antikorlar hakkında ne düşünüyorsunuz?

Olaylardan sonra da çoğalırlar - ancak beklendiği gibi, "kendi" türlerine (homolog) karşı daha güçlü, küme içindeki "akrabalara" karşı daha zayıf ve "yabancılara" karşı neredeyse hiç büyümezler. M proteinine karşı daha yüksek "kümeyle ilişkili" antikorlar da riskte bir azalmayla ilişkilendirilmiştir. Ancak -ve bu önemlidir- anti-M hesaba katılsa bile, korumanın SLO/SpyAD/SpyCEP antikorlarıyla bağlantısı bağımsız kalmıştır.

Bu Aşı İçin Neden Büyük Bir Adım?

İki temel strateji vardır:

• M proteinine ek olarak çok değerlikli aşılar: En yaygın EMM türlerinden oluşan bir "kokteyl" sunar ve "kümeler" içinde çapraz koruma umudu sağlar. Sorun şu ki, Gambiya gibi ülkelerde suşlar son derece çeşitlidir ve "en üste" çıkmak zordur.
• Muhafazakar antijenlere yönelik aşılar (SLO, SpyCEP, SpyAD, GAC, vb.): teorik olarak birçok suşa karşı “geniş bir şemsiye”dir.

Bu çalışmanın yeniliği, gerçek hayatta da gösterilmiş olmasıdır: SLO/SpyAD/SpyCEP'e karşı yüksek seviyedeki antikorlar, sadece farelerde ve test tüplerinde değil, aynı zamanda koruyucu bir etkiye sahiptir. Bu, özellikle çeşitli EMM türlerinin bulunduğu bölgeler için, bu hedeflerin aday aşılara dahil edilmesi lehine ciddi bir argümandır.

Aşı ne zaman yapılmalı?

Veriler iki senaryoyu öneriyor:

• Erken: 11. aya gelindiğinde çocukların önemli bir kısmı streptokoklara aşina hale gelir ve 2 yaşına gelindiğinde bağışıklık sistemi güçlü bir şekilde "ayarlanır". Erken aşılama, tehlikeli otoimmün sonuçlara (romatizma) "hazırlık" sağlayabilecek birincil ve tekrarlayan atakları önleyebilir.
• Ve daha sonra faydalıdır: Ergenler ve yetişkinlerin hepsinde bile muhafazakar antijenlere karşı "düzeyde" antikor yoktur, bu nedenle aşının güçlendirici etkisi de gereksiz değildir.

Yaşa özgü kesin strateji, klinik çalışmalar ve hastalık yükü modellemesi ile belirlenmelidir.

Piyoderma ile tonsillit arasındaki fark nedir?

Araştırmacılar, taşıyıcılık için en güçlü koruyucu sinyali yutakta gördüler. Cilt ataklarında, çevrenin etkisi (ciltte oluşan mikrotravmalar, hijyen, ısı/nem) antikorların rolünü "önleyebilir". Bu, çalışma planlaması için önemlidir: sonlanım noktaları farenjit ve piyodermadır, ancak aynı etkiyi beklememek gerekir.

Aşırı tahmin etmemek için sınırlamalar

• Kültür PCR'den daha az duyarlıdır: bazı bölümler gözden kaçabilir.
• Aylık ziyaret aralıkları kısa süreli taşımaları yakalamaz.
• Bazı M-peptitlere yönelik testlerin özgüllüğü sınırlıydı (yazarlar bunu hesaba katmak için hassas testler gerçekleştirdiler).
• Hastalık ve taşıyıcılık durumu için “koruma eşiklerini” ayıracak yeterli güç yoktu.

Ancak bulgular şu sebeplerden dolayı sağlamdır:

• Analiz yıl boyunca birçok noktada gerçekleştirildi,
• fonksiyonel testler kullanıldı (sadece "Indiax antikorları" değil),
• Yaş, cinsiyet, aile büyüklüğü ve anti-M düzeyleri dikkate alındı.

Sırada ne var?

• Yüksek yüke sahip ülkelerde (2 yaş altı çocuklar dahil) SLO/SpyAD/SpyCEP (ve muhtemelen GAC) aşılarının denemeleri.
• Merkezler arasında 'koruma eşiklerinin' karşılaştırılabilmesi için serolojik testlerin standardizasyonu.
• Korumanın süresini ve spesifik klinik sonlanım noktalarıyla (angina, piyoderma, romatizma) ilişkisini anlamak için daha uzun kohort gözlemleri.

Bir paragrafta ana şey

Son derece endemik ortamlarda, çocuklar streptokok A'ya çok erken ve sıklıkla maruz kalırlar. En güçlü antikor tepkileri 2 yaşın altındaki bebeklerde görülür. İnsanlarda SLO, SpyAD ve SpyCEP'e karşı yüksek antikor seviyeleri, yeni enfeksiyon atakları riskinin daha düşük olmasıyla ilişkilidir ve bu antikorlar işlevsel olarak "çalışır". Bu, korunmuş antijenleri (M proteinine ek olarak) hedefleyen aşı stratejileri ve aşılamanın erken yaşlarını dikkate almak için güçlü bir argümandır.