Bir Damla Kanı Evrensel Hücreye Nasıl Dönüştürebiliriz: Kök Hücre Devrimi Kimyasalları

Yakın zamana kadar, yetişkin bir hücreyi pluripotent bir hücreye (herhangi bir doku türüne dönüşebilen) dönüştürmek, virüsler veya DNA plazmitleri kullanılarak hücreye "Yamanaka faktörleri" eklenmesini gerektiriyordu. Şimdi ise, Dr. Feng Peng liderliğindeki ABD, Japonya ve Fransa'dan araştırmacılar, sadece bir dizi küçük organik molekülün, insan periferik kan hücrelerini kimyasal olarak uyarılmış pluripotent kök (hCiPS) hücrelerine yeniden programlamak için yeterli olduğunu gösterdiler. Çalışma, Cell Stem Cell dergisinde yayınlandı.

Bu neden önemli?

• Güvenlik. Viral vektörlerin ve yabancı genlerin olmaması, mutasyon ve bağışıklık reddi riskini azaltır.
• Çok yönlülük: Kan erişilebilir bir kaynaktır: deri veya diğer doku biyopsileri almaya gerek yoktur.
• Hız. Klasik yöntemde olduğu gibi birkaç hafta veya ay yerine sadece 12-14 gün.
• Çevrilebilirlik. Kimyasalların standardizasyonu kolaydır ve GMP standartlarına göre üretilebilir.

İki Adımlı Kimyasal Saldırı Protokolü

1. Yüksek plastisite aşaması (Plastik Durum).

   • Kan hücreleri (mononükleer hücreler), altı küçük molekül içeren bir ortamda (bunlara TNT kompleksi diyelim) kültürlenir. Bunlar arasında:

     • GSK3β ve MEK inhibitörleri,

     • Wnt sinyal modülatörleri,

     • HDAC inhibitörleri,

     • Spesifik SIRT1 agonistleri.

   • 6-8 gün içinde hücreler "kan" belirteçlerini kaybeder ve çok yönlü genleri aktive etmeye hazır, oldukça plastik epitel özelliklerini kazanırlar.

2. Çokyönlülüğün pekiştirilme aşaması.

   • Pluripotensin temel “ana düzenleyicileri” olan OCT4, SOX2 ve NANOG genlerinin endojen aktivasyonunu uyaran iki ek molekül eklendi.

   • Sonraki 4-6 gün içerisinde kök hücre morfolojisine sahip ve TRA-1-60 ve SSEA-4 belirteçlerinin ekspresyonunu gösteren stabil hCiPS hücre kolonileri oluşur.

Peki bilim insanları ne elde etti?

• Verimlilik: Orijinal kan hücrelerinin %0,1'ine kadarı tam teşekküllü hCiPS kolonileri oluşturur - geleneksel viral yöntemlerle karşılaştırılabilir.
• İşlevsellik: hCiPS hücreleri, nöronlar, kardiyomiyositler, karaciğer hücreleri, pankreas β-hücreleri vb. olmak üzere üç embriyonik germ katmanına dönüşme yeteneğine sahiptir.
• Hiçbir 'kimyasal parmak izi' kalmadı: Derin dizileme, ekzojen DNA'nın entegrasyonunu ve embriyonik kök hücrelere yakın bir epigenetik durumu ortaya koydu.

Tıp Alanında Gelecek

1. Hematopoietik rejenerasyon. Otolog hCiPS hücreleri, lösemi ve immün yetmezliklerde düzinelerce bağışıklık ve kan hücresi tipini geri kazandırarak hematopoietik kökene geri yönlendirilebilir.
2. Organoidler ve nakil. hCiPS hücrelerinden laboratuvarda yetiştirilen mini kalpler, karaciğerler veya pankreaslar, hastalıkların bir modeli ve reddedilme riski olmadan nakil kaynağı olarak hizmet edecektir.
3. İlaç testi. hCiPS'e dayalı kişiselleştirilmiş hastalık modelleri, hastalığın çizgi kandan "kopyalanmasına" ve en uygun tedavinin seçilmesine olanak tanıyacaktır.
4. Kozmetik ve nörodejeneratif tıp. hCiPS hücrelerinin dermal kök ve nöronal sistemlere yönlendirilmiş farklılaşması, sedef hastalığı, Alzheimer ve Parkinson hastalığının tedavisinde yeni yaklaşımlar sunmaktadır.

Sırada ne var?

• Verimliliğin artırılması. Küçük moleküllerin kompozisyonunun ve kültür koşullarının optimize edilmesi, hCiPS kolonilerinin veriminin artırılması.
• Güvenlik ve uzun dönem takip. Genomik stabilite ve in vivo malign transformasyon yokluğunun test edilmesi.
• Klinik çalışmalar. Şiddetli kan hastalıkları ve kardiyomiyopatilerin tedavisinde hCiPS ürünlerinin güvenliği ve biyoyararlanımının değerlendirildiği Faz I/II.

Dr. Feng Peng, "Kan hücresi kök kodunun kimyasal olarak tamamen yeniden başlatılması, viral müdahaleler olmadan erişilebilir ve güvenli hücresel tıbbın kapısını açan gerçek bir atılımdır" diyerek sonuca varıyor.

Yazarlar birkaç önemli noktaya dikkat çekiyor:

• Genomsuz Güvenlik
  “hCiPS hücre genomuna dışsal genlerin entegre edilmemesi, viral yöntemlere kıyasla onkojenik dönüşüm ve bağışıklık reddi riskini azaltıyor” diye vurguluyor çalışmanın kıdemli yazarı Dr. Feng Peng.

• Protokolün standardizasyonu
  “Kimyasal yaklaşım, GMP koşulları altında kök hücre üretiminin ölçeklendirilmesini ve standardizasyonunu kolaylaştırır; altı küçük molekülden oluşan bir çözelti hazırlamak ve sıkı zamanlamayı takip etmek yeterlidir,” diye ekliyor ortak yazar Prof. Maria Lebedeva.

• Klinik Görünüm
  Dr. Jonathan Smith, “HCiPS hücrelerini lösemi ve diyabet modellerinde değerlendirerek, viral vektörlerle ilişkili riskler olmadan hematopoez ve β hücrelerini ne kadar hızlı yeniden oluşturduklarını görmeyi planlıyoruz” diyor.

• Uzun vadeli kararlılık
  “Ön veriler, hCiPS’in 20-30 pasajdan sonra genomik ve epigenetik kararlılığını koruduğunu gösteriyor; bu, sonraki terapötik uygulamalar için önemli,” diyor Dr. Aiko Yamamoto.

Bu yorumlar, kan hücrelerinin kimyasal olarak pluripotent kök hücrelere dönüştürülmesinin, kişiselleştirilmiş rejeneratif tıp için güvenlik, standardizasyon ve klinik potansiyeli bir araya getirdiğini vurgulamaktadır.