Asetillenmiş selüloz: Mikrobiyota yoluyla kilo alımına karşı yeni bir prebiyotik

RIKEN'den bilim insanları, Dr. Tadashi Takeuchi liderliğindeki Tokyo Üniversitesi ve Kyoto Üniversitesi gruplarıyla işbirliği yaparak, Cell Metabolism dergisinde, bağırsak mikrobiyotası ve besin metabolizmasının düzenlenmesi yoluyla farelerde kilo alımını önemli ölçüde sınırlayabilen bir prebiyotik olarak asetillenmiş selülozun (AceCel) ilk kapsamlı değerlendirmesini yayınladılar.

Neden AceCel?

Geleneksel prebiyotikler (inülin, oligofruktoz) çok çeşitli bakterileri besler, ancak seçici değildir. AceCel, asetil ikamelerinin hidroksil gruplarının 1/3'üne kovalent olarak bağlandığı ve yalnızca asetillenmiş bağları parçalayabilen belirli hermenötik bakteriler, özellikle Bacteroides thetaiotaomicron için bir substrat oluşturduğu bir selülozdur.

Deneysel tasarım

1. Diyet bileşimi: %60 yağlı diyetle beslenen farelere (DIO modeli) %5 AceCel, ekimolar işlenmemiş selüloz dolgusu veya hiçbir katkı maddesi takviyesi yapılmadı.
2. Kilo ve metabolizma takibi: Vücut ağırlığı, yeme davranışı, OGTT ve insülin direnci ölçümleri 8 hafta boyunca takip edildi.
3. Mikrobiyota: Dışkıların 2, 4 ve 8. haftalarda 16S rRNA dizilimi.
4. Mekanizma: Mikrobiyotadan yoksun bırakılan gnotobiyotik fareler daha sonra AceCel ile ve AceCel olmaksızın B. thetaiotaomicron ile kolonize edildi.
5. Karaciğer ve bağırsak metabolomisi ve transkriptomik: Kısa zincirli yağ asitlerinin (SCFA), asetatın ve karbonhidrat ve lipit metabolizmasında rol oynayan anahtar genlerin transkriptlerinin ölçümü.

Temel Sonuçlar

• Kilo Alımını Sınırlama: 8 hafta boyunca, AceCel alan fareler vücut ağırlıklarının yalnızca %8'ini alırken, kontrol grubunda bu oran %30, normal selüloz grubunda ise %28'di.
• Glisemik profilin iyileştirilmesi: AUC %25 azaldı (p<0,01), HOMA-IR %30 düştü (p<0,05).
• Mikrobiyota:
  • AceCel, 4. haftada B. thetaiotaomicron'da 10 kat artışa neden oldu ve Firmicutes'un büyümesini engelledi.
  • Gnotobiyotik deneyler, B. thetaiotaomicron olmadan AceCel'in etkisinin kaybolduğunu doğrulayarak, bu türün kritik rolünü ortaya koymuştur.

• SCFA ve asetat anyonu:

  • Dışkı asetat düzeyleri %40 oranında arttı (p<0,01), ancak sistemik konsantrasyonlar azaldı; bu da bakteri tutulumunun arttığını gösteriyor.

• Hepatik metabolizma:

  • Transkriptomik, Gck ve Pklr (glikolitik enzimler) ekspresyonunda azalma, Cpt1a ve Ppara (yağların β-oksidasyonu) ekspresyonunda ise artış gösterdi.
  • Karaciğer lipid profilinde trigliseridlerde %35 oranında azalma görüldü (p<0,05).

Dr. Takeuchi, “AceCel, mikrobiyotayı beslemenin yeni bir yolunu göstermekle kalmıyor, aynı zamanda mikrobiyotanın konakçıdan karbonhidratları ‘çalmasını’ ve böylece enerji dengesini yeniden yönlendirmesini sağlıyor” diyor.

Güvenlik ve Beklentiler

• Deneysel veriler bağırsakta veya karaciğerde inflamatuvar bir yanıt ortaya koymamış ve organ fonksiyon parametrelerinde (ALT, AST) bir değişiklik meydana getirmemiştir.
• Sonraki adımlar: Tolerabiliteyi, mikrobiyota ve karbonhidrat metabolizması üzerindeki etkileri değerlendirmek için insan klinik çalışmaları.
• Preparatın optimizasyonu: Asetilasyon düzeyi, fraksiyon büyüklüğü ve probiyotiklerle kombinasyon ( B. thetaiotaomicron tüketimi?) daha ileri araştırmaya tabidir.

Makalede yazarlar birkaç önemli yorumda bulunuyor:

• Mekanizmanın seçiciliği
  “AceCel benzersiz bir prebiyotik etki sergiliyor: geniş bir mikrop grubunu beslemek yerine, Bacteroides thetaiotaomicron'un belirli bir suşunu seçerek karbonhidratları konaktan mikrobiyal metabolizmaya yönlendiriyor,” diye belirtiyor çalışmanın kıdemli yazarı Dr. Tadashi Takeuchi.

• Mikrobiyotanın 'Rakip' Olarak Rolü
  "Gnotobiyotik deneylerimiz , B. thetaiotaomicron olmadan AceCel'in işe yaramadığını açıkça gösterdi. Bu, prebiyotiklerin bağırsaktaki besinler için rekabeti artırarak etki edebileceğini gösteriyor," diye açıklıyor ortak yazar Dr. Ikeda.

• İnsanlar Üzerindeki Potansiyeli
  Dr. Sato, "Farelerde güçlü bir etki görsek de, AceCel'in insanlarda tolere edilebilirliğini ve metabolik dinamiklerini test etmek önemli," diyor. "Bir sonraki klinik deneyler, hastaların mikrobiyota ve metabolomiklerinin derinlemesine analizini içermelidir."

• Güvenlik
  Dr. Nakamoto, "Klinik öncesi modellerimizde bağırsaklarda veya karaciğerde iltihaplanma veya doku hasarına dair bir kanıta rastlanmadı. Bu da insan deneylerine geçmek için bir gerekçe oluşturuyor" diye ekliyor.

Bu yorumlar, AceCel'in gelecek vadeden bir prebiyotik olduğunu vurgulamaktadır; ancak klinik uygulamasının yapılabilmesi için insanlarda güvenlik ve etki mekanizmalarının dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi gerekmektedir.

AceCel, yalnızca yararlı bakterileri uyarmakla kalmayıp aynı zamanda besin substratlarını rekabetçi bir şekilde yakalayarak etki eden yeni nesil prebiyotiklerin yolunu açıyor ve obezite ve metabolik sendrom için hassas mikrobiyal besin tedavisi olasılığını açıyor.