Zolinza

Zolinza antineoplastik bir ilaçtır.

Endikasyonları Zolinza

Kutanöz T hücreli lenfoma (ilerleyici veya tekrarlayan form) tedavisinde kullanılır. İlaçla tedavi, paralel genel kemoterapiye başvurulmadan gerçekleştirilir.

[ 1 ], [ 2 ]

Tahliye formu

İlaç kapsüller halinde, polietilen şişede 120 adet olarak piyasaya sürülmektedir. Bir pakette 1 adet bulunmaktadır.

Farmakodinamik

Vorinostat, histon deasetilazları (örneğin HDAC1, HDAC2 ile HDAC3 (kategori I) ve HDAC6 (kategori II)) etkili bir şekilde inhibe eden bir maddedir (PC50 değerleri <86 nmol'dür). Bu enzimler, transkripsiyon faktörleri ve histonlar dahil olmak üzere proteinlerin lizin kalıntılarından asil elementlerinin ayrılma sürecini katalize eder.

Vorinostatın antitümör etkisi, HDAC bileşeninin aktivitesini baskılayarak ve histonlar da dahil olmak üzere asetillenmiş proteinlerin daha fazla birikmesini sağlayarak gelişir. Histon asetilasyonu süreci, transkripsiyonel gen aktivasyonunu tetikler (bu, tümörler üzerinde baskılayıcı etkiye sahip genleri içerir), ifadeleri ise hücresel farklılaşmayı veya apoptozu ve tümör büyümesinin inhibisyonunu destekler. Aynı zamanda, asetillenmiş histonların birikmesi için gerekli olan vorinostat göstergeleri, hücre döngüsünün yanı sıra apoptozu veya modifiye edilmiş hücrelerin farklılaşmasını durdurmaya yardımcı olur.

Hücre kültürlerinde, madde birçok modifiye tümör hücresinin apoptozuna neden olur. Tümör hücre kültürlerinde, ilaç radyasyon tedavisi seansları ve sitotoksik ilaçlar, kinaz aktivitesini yavaşlatan ilaçlar ve hücre farklılaşma indükleyicileri kullanımı dahil olmak üzere diğer antitümör tedavi türleriyle birleştirildiğinde sinerjik veya katkısal etkiler göstermiştir.

Vorinostat, canlı organizmada nispeten geniş bir kemirgen kanser modeli yelpazesinde antitümör aktivitesi gösterir. Bunlara insan meme bezlerindeki ve kolonlu prostattaki kötü huylu neoplazmların ksenograft modelleri dahildir.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetik

Emme.

İlacın farmakokinetik özellikleri, dirençli veya tekrarlayan yaygın kanserli 23 hastada incelendi.

İlacın 0,4 gr'lık bir porsiyon halinde (yağlı besinlerle birlikte) tek kullanımlık olması durumunda, ilacın serum Cmax değerinin ortalama değeri (± standart AUC değeri) sırasıyla 5,5±1,8 μmol/saat ve 1,2±0,62 μmol olup, Tmax düzeyi 4 (2-10) saate ulaşmaktadır.

Aç karnına 0,4 g tek doz uygulandığında ortalama EAA ve Cmax değerleri 4,2±1,9 μmol/saat, ayrıca 1,2±0,35 μmol'e ulaşır ve ortalama Tmax düzeyi 1,5 (0,5-10) saat içinde gerçekleşir.

Bu, ilacın yağlı yiyeceklerle birlikte kullanılmasının, Zolinza'nın aç karnına kullanımına kıyasla emilim süresinde %33'lük bir artışa ve hızında hafif bir azalmaya (Tmax göstergesi 2,5 saat sonra kaydedilir) yol açtığı sonucuna varmamızı sağlar. Kutanöz T hücreli lenfomaları olan kişilerde yapılan klinik testler sırasında, vorinostat yiyecekle birlikte alındı.

İlacın (0,4 g doz) yiyecekle birlikte oral yoldan çoklu uygulanması sonucunda ortalama kararlı durum AUC ve Cmax değerleri sırasıyla 6,0±2,0 μmol/saat ve 1,2±0,53 μmol olarak bulundu ve buna ek olarak ortalama Tmax düzeyi 4 (0,5-14) saat olarak bulundu.

Dağıtım süreçleri.

0,5-50 mcg/ml plazma indeksleri spektrumunda, maddenin yaklaşık %71'i kan plazması içindeki proteinlerle sentezlenir. Vorinostat plasentaya yüksek hızda nüfuz eder (sıçanda ve tavşanlarda - sırasıyla 15 ve 150 mg/kg'a eşit günlük dozlar kullanıldığında). Bu durumda, transplasental denge uygulamadan yaklaşık yarım saat sonra elde edilir.

Değişim süreçleri.

İlacın metabolik dönüşümlerinin ana yolları arasında glukuronidasyon süreçleri ve ardından β-oksidasyon ile hidroliz yer alır. İnsan kan serumunda iki bozunma ürününün endeksleri ölçüldü: 4-analino-4-oksobutanoik asitli vorinostatın O-glukuronidi. Her iki elementin de tıbbi aktivitesi yoktur.

Vorinostatin elementi ile karşılaştırıldığında, ilaç metabolizmasının 2 ürününün denge maruziyeti, vorinostat analog göstergesinden sırasıyla 4 (vorinostat O-glukuronid) ve 13 (4-analino-4-oksobutanoik asit) kat daha yüksektir.

İnsan karaciğer mikrozomları üzerinde yapılan in vitro testler, ilacın hemoprotein P450 (CYP) sisteminin enzimleri tarafından zayıf bir şekilde biyotransformasyona uğradığını göstermektedir.

Boşaltım.

Vorinostat esas olarak metabolizma sırasında atılır ve dozun sadece %1'den azı idrarla değişmeden atılır. Bu, böbrek atılımının vücuttan ilaç atılımı süreçlerinde neredeyse hiçbir rol oynamadığını belirlememizi sağlar.

İdrardaki denge değerleri, ilaç metabolizmasının 2 terapötik olarak inaktif ürününe sahiptir - vorinostat proglukuronide (%16±5.8 porsiyon) ve 4-analino-4-oksobutanoik asit (%36±8.6 porsiyon). Aktif bileşenin ve 2 bozunma ürününün toplam atılımı ortalama olarak Zolinza dozajının %52±13.3'üne eşittir.

İlacın etkin maddesinin ve O-glukuronid metabolitinin yarı ömrü yaklaşık 2 saat, 4-analino-4-oksobutanoik asidin yarı ömrü ise yaklaşık 11 saattir.

[ 6 ]

Dozlama ve uygulama

İlaç ağızdan, yiyecekle birlikte alınır. Önerilen porsiyon miktarı günde bir kez alınan 0,4 g'dır (4 kapsüle eşdeğer). Gerekirse, dozaj günde bir kez alınan 3 kapsüle (maddenin 0,3 g'ı) düşürülebilir. Dozaj rejimi haftada 5 ardışık güne düşürülebilir.

Tedavi, patolojinin ilerlemesine ait tüm semptomlar tamamen ortadan kalkana veya toksisite belirtileri ortaya çıkana kadar sürdürülür.

[ 8 ]

Hamilelik Zolinza sırasında kullanın

Zolinza'nın gebelik sırasında kullanımıyla ilgili yeterli ve düzgün bir şekilde kontrol edilen testler yapılmamıştır. Üreme çağındaki kadınlara tedavi süresince gebe kalmayı planlamaktan kaçınmaları önerilir. Gebelik sırasında ilacı alma ihtiyacı varsa veya tedavi sırasında gebelik oluşursa, hastaya tedavinin fetüs üzerinde potansiyel olarak olumsuz bir etki yaratabileceği bildirilmelidir.

İlacın anne sütüne geçip geçmediğine dair veri yoktur. Birçok ilaç anne sütüne geçtiğinden ve bebekte ciddi yan etki riski bulunduğundan, tedavi sırasında emzirmenin kesilmesi önerilir.

Kontrendikasyonlar

Başlıca kontrendikasyonlar:

• ilacın herhangi bir bileşenine karşı şiddetli aşırı duyarlılık;
• Karaciğerin işleyişinde şiddetli bir biçimde görülen bozukluk.

[ 7 ]

Yan etkiler Zolinza

Maddenin günde 0,4 gr'lık tek bir kullanımı aşağıdaki yan etkilerin ortaya çıkmasına neden olur:

• gastrointestinal disfonksiyon: mide bulantısı, kabızlık, kilo kaybı, ishal, iştahsızlık, kusma ve anoreksiya;
• Genel belirtiler: titreme ve halsizlik hissi;
• hematopoez bozuklukları: anemi veya trombositopeni;
• tat bozuklukları: ağız mukozasının kuruluğu veya disgeuzi.

Yukarıda anlatılan ihlallere ek olarak, aşağıdaki olumsuz belirtiler de oldukça yaygındır (günde 0,4 g ilacın tek kullanımından sonra):

• epidermal lezyonlar: alopesi gelişimi;
• kas-iskelet sistemini etkileyen bozukluklar: kas spazmları;
• Laboratuvar test sonuçları: Kan kreatinin düzeylerinde artış.

İlacı farklı dozlarda kullanan kişilerde genel olarak benzer yan semptom profilleri görüldü:

• Enfeksiyöz veya invaziv bulgular: ara sıra streptokok kökenli bakteriyemi gelişmiştir;
• beslenme ve metabolik süreçlerde bozukluklar: sıklıkla dehidratasyon görüldü;
• damarsal işlev bozukluğu: bazen kan basıncı değerleri düşer veya derin ven trombozu gelişir;
• solunum aktivitesiyle ilgili sorunlar: akciğer damarlarında emboli sıklıkla görüldü;
• Gastrointestinal sistemi etkileyen belirtiler: Bazen gastrointestinal sistem içinde kanama görüldü;
• hepatobiliyer sistem bozuklukları: karaciğer bölgesinde iskemi nadiren gözlendi;
• sinir sisteminin işleyişinde sorunlar: bazen bayılma veya iskemik inme kaydedildi;
• sistemik bulgular: bazen göğüs kemiğinin içinde ağrı veya ateş artışı oluyordu, ayrıca bilinmeyen bir nedenle ölüm meydana geliyordu.

Aşırı doz

Zolinza zehirlenmesinin tedavisine ilişkin özel bir veri bulunmamaktadır.

Klinik çalışmalarda aşağıdaki günlük dozlar test edildi: 0,6 g (günde bir kez), 0,8 g (0,4 g için günde 2 kez) ve 0,9 g (0,3 g için günde 3 kez). Önerilen dozdan daha yüksek bir doz alan 4 kişide (ancak test edilen en yüksek doz değil) herhangi bir olumsuz reaksiyon gözlenmedi.

İlacın terapötik etkisi, tıbbi elementin kan serumunda belirlenmesi sona erdikten sonra bile gelişebilir. Diyaliz sırasında maddenin atılım derecesi hakkında veri yoktur.

Doz aşımı durumunda, olağan destekleyici önlemlerin alınması gerekir: emilmeyen ilacı gastrointestinal sistemden çıkarın ve ardından önemli organ ve sistemlerin işleyişini izleyin ve (gerekirse) destekleyici prosedürleri reçete edin.

[ 9 ], [ 10 ]

Diğer ilaçlarla etkileşimler

Kumarin türevleri antikoagülanlarla birlikte.

Kumarin antikoagülan formlarının ilaçla birleştirilmesi, PT değerlerinde artışa ve INR seviyesinde artışa yol açar. Zolinza ve kumarin türevlerinin eş zamanlı kullanımıyla tedavi gerekiyorsa, INR ve PT değerleri tedavinin tüm süresi boyunca düzenli olarak izlenmelidir.

Histon deasetilazların aktivitesini inhibe eden diğer ilaçlar.

İlacın benzer etkiye sahip diğer ilaçlarla (örneğin valproik asitle) birlikte kullanılması yasaktır, çünkü bu, bu ilaç kategorisine özgü negatif semptomların şiddetini artırabilir.

Zolinza ve valproik asidin birlikte kullanımı hastalarda şiddetli trombositopeni (evre 4) gelişmesine, ayrıca anemiye ve gastrointestinal sistemde kanamaya neden oldu.

Diğer ilaçlar.

Vorinostat, yalnızca yüksek konsantrasyonlarda (PC50 düzeyi >75 μmol) kullanıldığında, diğer ilaçların metabolik süreçlerine katılan CYP hemoprotein sistemi içindeki mikrozomal izoenzimleri inhibe eder. İnsan hepatositlerinde gen ifadesinin incelenmesi sırasında, vorinostatın CYP2C9 izoenzimlerinin yanı sıra CYP3A4'ün aktivitesini inhibe etme potansiyeli keşfedildi, ancak ≥10 μmol değerlerinde - terapötik olarak önemli olanları aştı.

Bu nedenle, klinik uygulamada ilacın diğer ilaçların farmakokinetik özellikleri üzerinde bir etkisi beklenmemektedir. CYP hemoprotein sisteminin izoenzimleri ilaçların metabolik dönüşümlerine katılmadığından, Zolinza CYP hemoprotein sisteminin enzimlerini baskılayan veya indükleyen maddelerle birlikte alındığında diğer ilaçlarla etkileşimlerin gelişmesi beklenmemektedir.

Ancak vorinostat ile diğer ilaçların etkileşimlerini inceleyen ilgili klinik testlerin yapılmadığı dikkate alınmalıdır.

[ 11 ], [ 12 ]

Depolama koşulları

Zolinza küçük çocukların erişemeyeceği bir yerde saklanmalıdır. Sıcaklık göstergeleri 30°C'yi geçmemelidir.

[ 13 ]

Raf ömrü

Zolinza, terapötik ilacın piyasaya sunulduğu tarihten itibaren 24 ay boyunca kullanılabilir.

[ 14 ]

Çocuklar için başvuru

İlacın çocuklarda olası etkinliği ve güvenliği konusunda bilgi bulunmadığından pediatrik alanda kullanılmamaktadır.

[ 15 ], [ 16 ]

Analoglar

İlacın bir analoğu Vorinostat'tır.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]