Leflutab

Leflutab, immünosüpresif terapötik aktiviteye sahip bir ilaçtır. Temel antiromatizmal maddeler grubuna aittir.

İlaç hücre çoğalma süreçlerini önler, bağışıklık fonksiyonunu düzenler ve ayrıca bağışıklık tepkilerini baskılar ve anti-inflamatuar etkiye sahiptir. [ 1 ]

Leflunomid bileşeni artrit ve diğer otoimmün patolojilerde ve ayrıca organ nakillerinde etkilidir; çoğunlukla duyarlılık aşamasında kullanıldığında. [ 2 ]

Endikasyonları Leflutab

Romatoid veya psoriatik artritin aktif fazının tedavisinde temel element olarak (hastalığın belirtilerinin şiddetini azaltmak ve eklemlerin yapısındaki hasar süreçlerini geciktirmek amacıyla) kullanılır.

Tahliye formu

Tedavi edici madde tablet formunda salınır - bir kap içerisinde 30 veya 90 parça (hacim 10 mg) veya bir kap içerisinde 15, 30 veya 90 parça (hacim 20 mg).

Farmakodinamik

Leflunomid, lezyonun erken evresinde kullanıldığında otoimmün hastalıklarda daha etkili bir etkiye sahiptir. İn vivo'da, bileşen neredeyse tamamen ve hızla metabolize edilerek in vitro etkiye sahip olan ve terapötik aktivite gösteren A771726'yı oluşturur.

Leflunomidin aktif metabolik bileşeni olan A771726 elementi, dehidroorotat dehidrogenaz enziminin etkisini inhibe eder ve antiproliferatif özelliklere sahiptir. [ 3 ]

Farmakokinetik

Leflunomid, karaciğer ve bağırsak duvarında presistemik metabolizma (halka açılması) süreçleri sırasında hızla aktif yıkım ürünü A771726'ya dönüşür.

14C-etiketli leflunomid kullanılarak yapılan testlerden elde edilen atılım verileri ilacın %82-95'inden azının emildiğini göstermiştir. A771726'nın plazma Cmax'ını elde etmek için gereken süre değişkendir; bu değerler ilacın ilk kısmının uygulanmasından itibaren 1-24 saat aralığında gözlemlenebilir.

Leflunomid, aç karnına alındığında emilim oranı farklı olmadığından, yiyeceklerle birlikte alınabilir. A771726'nın uzun yarı ömrü (yaklaşık 14 gün) nedeniyle, klinik testlerde, A771726 için hızla bir plato fazı elde etmek amacıyla 3 gün boyunca 0,1 g'lık bir doygunluk dozu kullanıldı. Plazma ilacı değerlerinde doygunluk dozu kullanılmadan plato fazının süresinin yaklaşık 2 ay olabileceği bulundu.

Romatoid artritli kişilerde tekrarlanan doz çalışmalarında, A771726'nın farmakokinetiği 5-25 mg doz aralığında doğrusaldı. Bu çalışmalarda, klinik etki plazma A771726 düzeyleri ve günlük leflunomid dozuyla yakından ilişkiliydi. 20 mg günlük dozun ardından, ortalama plazma A771726 platosu 35 μg/mL idi. Platoda, birikmiş plazma düzeyleri tek bir dozun ardından olanlardan yaklaşık 33-35 kat daha yüksekti.

İnsan kan plazmasında, A771726 kapsamlı protein sentezine (albümin ile) uğrar. A771726 elementinin sentezlenmemiş kısmı yaklaşık %0,62'dir. A771726 sentezi tüm terapötik dozlarda doğrusaldır. Romatoid artrit veya kronik böbrek yetmezliği olan bireylerin plazmasında A771726'nın biraz daha düşük ve daha değişken sentezi gözlemlenmiştir.

A771726'nın geniş protein sentezi, yüksek protein bağlanma düzeyine sahip diğer ilaçların yer değiştirmesine neden olabilir. Klinik olarak ilgili parametrelerde varfarin kullanılarak yapılan in vitro protein sentezi etkileşim testleri herhangi bir etkileşim ortaya koymamıştır. Bu, diklofenak ile ibuprofenin A771726'nın yerini alamayacağını, ancak tolbutamid kullanıldığında A771726 bileşeninin serbest fraksiyonunun iki kat/üç kat arttığını göstermiştir. A771726 elementi diklofenak ile ibuprofen ve tolbutamidin yerini almıştır, ancak bu ilaçların serbest fraksiyonlarının değerleri yalnızca %10-50 artmıştır. Böyle bir etkinin klinik açıdan önemli olduğuna dair bir bilgi yoktur. A771726'nın belirgin protein sentezi nedeniyle, görünür dağılım hacminin değerleri oldukça düşüktür (yaklaşık 11 L). İlacın kırmızı kan hücreleri tarafından önemli bir emilimi kaydedilmemiştir.

Leflunomid, birincil (A771726) ve TFMA dahil olmak üzere birçok ikincil metabolik elementin oluşumuyla metabolizmaya uğrar. İlacın A771726'ya dönüşümü ve A771726 metabolizmasının sonraki süreçleri tek bir enzimin yardımıyla gerçekleşmez, ancak hücrelerin sitozolik ve mikrozomal fraksiyonları içinde gerçekleşir.

Simetidin (hemoprotein P450'nin etkisini non-spesifik olarak inhibe eder) ve rifampin (hemoprotein P450'yi non-spesifik olarak indükler) ile yapılan etkileşim çalışmaları, CYP enzimlerinin leflunomidin in vivo metabolizmasında önemli bir rol oynamadığını göstermiştir.

A771726, yaklaşık 31 ml/saatlik görünür klerens oranlarıyla düşük bir oranda atılır. Yarı ömrü yaklaşık 14 gündür.

Leflunomid'in etiketli bir dozu kullanıldığında, radyoaktif etiketin atılımı idrar ve dışkı yoluyla eşit parçalarda meydana geldi (muhtemelen safra yoluyla atılımla). Dışkıda ve idrarda, A771726 ilacın tek bir kullanımından 36 gün sonra belirlendi. İdrarda, ana metabolik elementler glukuronidler, leflunomid türevleri (çoğunlukla ilk 24 saatin örneklerinde) ve oksanilik asitti (türevi A771726). Dışkıda, A771726 çoğunlukla not edildi.

Aktif karbon veya kolestiramin süspansiyonu oral olarak kullanıldığında, A771726'nın atılım hızı ve oranı önemli ölçüde artmış ve plazma değerleri azalmıştır. Böyle bir etkinin, gastrointestinal sistemde diyaliz veya karaciğer ve ince bağırsakta kullanımın kesintiye uğraması nedeniyle geliştiği düşünülmektedir.

Dozlama ve uygulama

Tedavi mutlaka hekim kontrolünde yapılmalıdır.

Tedavi, 0,1 g'lık şok dozunun oral yoldan uygulanmasıyla başlar. 3 gün boyunca günde bir kez alınır. Romatoid artrit durumunda idame dozu 10-20 mg'dır (günde bir kez) ve psoriatik artrit durumunda - 20 mg'dır (günde bir kez).

Tedavi edici etkinin gelişimi çoğunlukla 1-1,5 ay sonra görülür ve 4-6 aya kadar artışı devam eder.

• Çocuklar için başvuru

Leflutab 18 yaşın altındaki kişilerde kullanılmaz - ilacın juvenil romatoid artrit tedavisindeki güvenliği ve terapötik etkinliği hakkında bilgi yoktur.

Hamilelik Leflutab sırasında kullanın

Emzirme veya gebelik sırasında ilacın kullanımı yasaktır. Tedaviye başlamadan önce gebelik olasılığı dışlanmalıdır.

İlacı kullanan erkeklere ilacın fetotoksik etkisi ve doğum kontrolü kullanma gerekliliği konusunda uyarıda bulunulmalıdır.

Kontrendikasyonlar

Kontrendikasyonlar arasında:

• leflunomide veya ilacın diğer bileşenlerine karşı şiddetli aşırı duyarlılık;
• şiddetli tipte bağışıklık yetmezliği (örneğin AIDS);
• karaciğer fonksiyon bozukluğu;
• kemik iliğinde hematopoietik süreçlerin önemli bozuklukları, şiddetli lökopeni veya trombositopeni ve diğer faktörlerle ilişkili anemi (romatoid artrit hariç);
• kontrol edilemeyen şiddetli istila;
• hipoproteineminin şiddetli evresi (örneğin, nefrotik sendrom sırasında);
• orta ila şiddetli böbrek yetmezliği (bu tür bozukluklarda kullanımına ilişkin sınırlı klinik deneyim nedeniyle);
• Üreme çağında olup doğum kontrol yöntemi kullanmayan kadınlar.

Yan etkiler Leflutab

Başlıca yan etkiler:

• gastrointestinal bozukluklar: mide bulantısı, ağız mukozasını etkileyen hastalıklar (dudaklarda ülser, aftöz stomatit), gevşek dışkı, periton ağrısı ve iştahsızlık, ayrıca hepatit, sarılıklı kolestaz, pankreatit ve karaciğer bozukluklarının şiddetli evreleri (yetersizlik veya nekrozun aktif fazı);
• hematopoietik süreçlerle ilgili sorunlar: lökopeni veya trombositopeni, agranülositoz, anemi ve eozinofili;
• CVS disfonksiyonu: Kan basıncında şiddetli veya orta düzeyde artış ve vaskülit;
• metabolik süreçlerde değişiklikler: hipokalemi, asteni ve kilo kaybı;
• solunum aktivitesiyle ilgili sorunlar: interstisyel süreçler (pnömoni dahil);
• nörolojik bozukluklar: baş dönmesi, tat bozuklukları, parestezi, asteni, polinöropati, anksiyete ve baş ağrıları;
• epidermal lezyonlar: şiddetli alopesi, epidermal kuruluk, egzama, alerji ve eritema multiforme;
• kas-iskelet sisteminin işleyişiyle ilişkili bozukluklar: tendonların iltihaplanması veya yırtılması;
• Enfeksiyonlar: Enfeksiyonların şiddetli formları (fırsatçı tip de dahil) ve sepsis.

Aşırı doz

Zehirlenme durumunda karın bölgesinde ağrı, lökopeni, ishal, kansızlık ve intrahepatik testlerde artış görülür.

İlaç kesilir ve kolestiraminli sorbentler kullanılır.

Diğer ilaçlarla etkileşimler

Yan etkilerin şiddeti, hematotoksik veya hepatotoksik maddelerin yakın zamanda veya eş zamanlı kullanımıyla ve ayrıca leflunomid uygulamasından sonra ilaçların uygulanması durumunda, tamamen ortadan kalkması için gereken süre dikkate alınmadığında artabilir. Bu nedenle, geçişten sonraki ilk aşamada karaciğer enzimleri ve hematolojik değerler yakından izlenmelidir.

Aşılama süreçleri.

Canlı aşılarla aşılama yapılmamalıdır. İlacın kesilmesinden sonra böyle bir prosedür planlanıyorsa, leflunomidin uzun yarı ömrü dikkate alınmalıdır.

Varfarin ve diğer indirekt pıhtılaştırıcılar.

İlaç varfarin ile birlikte kullanıldığında PT değerlerinde artış olduğuna dair bilgiler mevcuttur. A771726 kullanılarak yapılan klinik testlerde farmakokinetik parametrelerin varfarin ile etkileşimi not edilmiştir. Bu nedenle, varfarin veya başka bir kumarin antikoagülan ile birlikte kullanıldığında MHB değerlerinin yakından izlenmesi gerekir.

GCS veya NSAID'ler.

Hastanın halihazırda GCS veya NSAID kullandığı durumlarda, Leflutab başlandıktan sonra bunların kullanımı uzatılabilir.

Leflunomidin diğer tıbbi ürünlerle etkileşimleri.

Aktif karbon süspansiyonu veya kolestiramin.

Leflunomid kullanan kişiler yukarıdaki maddeleri almamalıdır çünkü bunlar A771726'nın plazma seviyelerinde önemli ve çok hızlı bir düşüşe neden olur. Bu etkinin, karaciğer ve ince bağırsakta elementin kullanım süreçlerinin kesintiye uğraması veya gastrointestinal sistem içinde A771726'nın diyalizinden kaynaklandığı düşünülmektedir.

Hemoprotein P450 aktivitesini indükleyen veya inhibe eden ajanlar.

İntrahepatik mikrozomlar kullanılarak yapılan ayrı in vitro testler, hemoprotein P450 (CYP) 1A2'nin yanı sıra 2C19 ve 3A4'ün leflunomidin metabolik süreçlerinde rol oynadığını göstermiştir.

İlacın tek bir dozu, birden fazla doz rifampisin (hemoprotein P450'nin etkisini spesifik olmayan şekilde indükler) alan bireylere uygulandığında, A771726'nın Cmax değerleri yaklaşık %40 artarken, AUC değeri neredeyse değişmeden kaldı. Bu reaksiyonun mekanizması henüz belirlenmemiştir.

Leflunomidin diğer ilaçlar üzerine etkileri.

Repaglinide (CYP2C8 substratı) ile ilgili etkiler.

Maddenin ortalama Cmax ve AUC değerleri, A771726'nın tekrarlanan dozlarıyla 1,7 ve 2,4 kat arttı. Bu, A771726 elementinin in vivo etki ederken CYP2C8 enzimini inhibe ettiğini göstermektedir. Metabolik süreçleri CYP2C8'in katılımıyla gerçekleşen ilaçları kullanan bireylerin durumunu izlemek gerekir (bunlar arasında repaglinide ek olarak, ayrıca paklitaksel veya rosiglitazon ile pioglitazon da vardır), çünkü daha yoğun bir etkiye sahip olabilirler.

Kafein (CYP1A2 elementinin bir substratıdır) üzerinde oluşan etki.

A771726'nın tekrarlanan dozları kullanıldığında, maddenin ortalama Cmax ve AUC'si sırasıyla %18 ve %55 oranında azaldı. Bundan, A771726'nın in vivo koşullarda CYP1A2'nin etkisini zayıf bir şekilde indükleyebildiği sonucuna varılabilir. Bu nedenle, metabolizması CYP1A2 elementiyle ilişkili olan maddeler (bunların arasında duloksetinli alosetron, tizanidin ve teofilin bulunur) büyük bir dikkatle kullanılmalıdır - çünkü etkinlikleri zayıflayabilir.

OATP element 3 substratları üzerindeki etkiler.

Tekrarlanan A771726 dozlarının verilmesiyle sefaklor - Cmax (1,43 kat) ve AUC (1,54 kat) ortalama değerlerinde artış gözlendi. Bu, A771726 elementinin OATP 3 aktivitesini in vivo inhibe ettiğini göstermektedir. Bu nedenle, Leflutab'ı OATP 3 maddesinin substratlarıyla kombinasyon halinde aşırı dikkatle kullanmak gerekir (sefaklorun yanı sıra bunlara siprofloksasin, benzilpenisilin ile metotreksat, indometasin ile zidovudin, simetidin ve ketoprofen ve furosemid dahildir).

Meme karsinomu direnç proteini BCRP veya OATP bileşenleri P1B1/B3'ün substratlarıyla ilişkili olarak gelişen etkiler.

A771726'nın tekrarlanan porsiyonlarının uygulanmasıyla rosuvastatinin ortalama Cmax değerlerinde ve AUC'sinde (2,65 ve 2,51 kat) artış gözlemlendi. Ancak, böyle bir artış HMG-CoA redüktazın aktivitesi üzerinde önemli bir etkiye neden olmadı. İlaçla birlikte uygulanması durumunda, rosuvastatinin günlük dozu maksimum 10 mg olmalıdır.

Diğer BCRP ajanları (sülfasalazin, metotreksat ile doksorubisin, daunorubisin ve topotekan dahil) ve özellikle HMG-CoA redüktazı inhibe eden OATP substratları (rifampisin ile pravastatin, atorvastatin ile simvastatin ve repaglinid ve nateglinid dahil) kullanılırken de dikkatli olunmalıdır. Hastalar yukarıda belirtilen ilaçlara aşırı maruziyet belirtilerini saptamak ve gerekirse dozlarını azaltmak için yakından izlenmelidir.

Oral kontrasepsiyon üzerine etkileri (etinil estradiol 0,03 mg ve levonorgestrel 0,15 mg).

Element A771726'nın tekrarlanan kullanımıyla etinil estradiol (1,58 ve 1,54 kat) ve levonorgestrel (1,33 ve 1,41 kat) için ortalama Cmax değerlerinde ve AUC'de artış gözlenmiştir. Kontraseptif etkililik üzerinde olumsuz bir etki saptanmamış olsa da kullanılan OK tipi dikkate alınmalıdır.

Warfarine göre etkisi.

A771726 varfarinle kombinasyon halinde kullanıldığında (varfarinin tek başına kullanılmasına kıyasla) tepe INR değerlerinde %25'lik bir azalma gözlemlendi. Bu nedenle, bu kombinasyonlarda INR düzeylerinin dikkatli bir şekilde izlenmesi gerekir.

Depolama koşulları

Leflutab, nem girmesini önlemek için sıkıca kapatılmış bir kapta, küçük çocukların erişemeyeceği yerlerde saklanmalıdır.

Raf ömrü

Leflutab, terapötik ürünün üretim tarihinden itibaren 30 aylık süre içerisinde kullanılabilir.

Analoglar

İlacın analoğu Arava ilacıdır.