Yağ hücreleri kilo verdikten sonra bile obezite 'hafızasını' koruyabilir

Obezitenin neden olduğu epigenetik değişiklikler, kilo kaybından sonra bile gen aktivitesini ve yağ hücresi fonksiyonunu değiştirerek uzun süreli etkilere sahip olabilir.

Nature dergisinde yayımlanan son bir çalışmada, bir grup bilim insanı, yağ dokusunun, özellikle yağ hücrelerinin, önemli miktarda kilo kaybından sonra bile transkripsiyonel değişiklikleri nasıl koruduğunu inceledi ve bu durumun potansiyel olarak kilo alımına yatkınlığa yol açtığını ortaya koydu.

Araştırmacılar, obezitenin metabolik sağlık üzerindeki uzun vadeli etkisini daha iyi anlamak için gelişmiş ribonükleik asit (RNA) dizileme tekniklerini kullanarak bu kalıcı hücresel ve genetik değişiklikleri incelediler.

Obezite ciddi sağlık riskleri oluşturur ve neredeyse kaçınılmaz olarak insülin düzenlemesi ve kardiyovasküler hastalıkla ilişkili metabolik hastalıklara yol açar. İster diyet, ister yaşam tarzı değişiklikleri, ilaçlar, cerrahi veya bunların bir kombinasyonu yoluyla olsun, etkili kilo kaybı obezite yönetimi için kritik öneme sahiptir. Ancak, obezite tedavisindeki en büyük zorluklardan biri, insanların başlangıçta verdikleri kiloları geri aldıkları "yoyo" fenomeni olmaya devam etmektedir.

Araştırmalar, bu kilo alımının kilo kaybından sonra bile devam eden ve yağ dokusu, karaciğer ve bağışıklık hücreleri gibi çeşitli dokularda ifade edilen bir tür kalıcı metabolik hafızanın sonucu olabileceğini öne sürüyor. DNA dizisini değiştirmeden gen ifadesini etkileyen epigenetik mekanizmalar, bu etkilerin sürdürülmesinde önemli bir rol oynayabilir.

Son gelişmelere rağmen, bu obezite hafızasının altında yatan kesin hücresel mekanizmalar ve uzun vadeli kilo yönetimi üzerindeki etkisi hala belirsizliğini koruyor. Bu nedenle, bu çalışmada araştırmacılar hem insanlarda hem de farelerde yağ dokusunda obeziteyle ilişkili değişikliklerin kalıcılığını analiz ettiler.

Obez insanlardan bariatrik cerrahi nedeniyle kilo kaybından önce ve iki yıl sonra deri altı yağ ve omental yağ (karın boşluğunda bulunan özel bir yağ türü) biyopsileri topladılar. Güvenilir karşılaştırmalar sağlamak için normal kilolu insanlardan alınan aynı dokuların biyopsilerini de eklediler. Bu örnekler, binlerce hücredeki gen ifadesi modellerini yakalamak ve obeziteyle ilişkili değişiklikleri analiz etmek için tek çekirdekli RNA dizilemesi (snRNA-seq) kullanılarak işlendi.

Fare deneyleri için araştırmacılar, transkripsiyonel ve epigenomik değişikliklerin kesin profillemesini sağlayan yağ dokusuna özgü belirteçlere sahip fare modelleri kullandılar. Fareler, yüksek yağlı bir diyete maruz kalma ve ardından kilo kaybına göre gruplara ayrıldı. Yağ dokusu örnekleri toplandı ve çekirdekler hücrelerden izole edildikten sonra, çekirdeklerde tutulan genetik değişiklikleri belirlemek için snRNA-seq gerçekleştirildi.

Araştırmacılar ayrıca yağ hücrelerindeki kromatin erişilebilirliğini değerlendirmek ve epigenetik işaretleri belirlemek için ATAC-seq'i (sekanslama ile transpozaza erişilebilir kromatinin analizi) kullandılar. Ek olarak, farklı yağ dokusu hücrelerinde gen ifadesinin düzenlenmesindeki değişiklikleri belirlemek için histon modifikasyon analizi yapıldı.

Sonuçlar, hem insanlarda hem de farelerde yağ dokusunun önemli kilo kaybından sonra önemli transkripsiyonel ve epigenetik değişiklikleri koruduğunu gösterdi. Bariatrik cerrahiden önce ve iki yıl sonra toplanan insan yağ dokusu örnekleri, özellikle yağ hücrelerinde gen ifadesi profillerinde kalıcı değişiklikler gösterdi. Bu değişiklikler, metabolik süreçler, inflamasyon ve hücre sinyallemesiyle ilişkili genlerin aktivitesini içeriyordu.

Farelerin epigenetik profillemesi, yağ hücrelerinin ayrıca obeziteye daha önce maruz kalmanın göstergesi olan belirteçleri koruduğunu gösterdi. Bu belirteçler kilo kaybından sonra bile devam etti ve hücresel tepkileri etkileyen epigenetik "hafıza"nın geliştiğini düşündürdü.

Araştırmacılar, gen aktivitesinin temel epigenetik düzenleyicileri olan histon modifikasyonlarının daha önce obez olan farelerde korunduğunu fark ettiler. Bu epigenetik hafıza, hücreleri yüksek yağlı bir diyete tekrar maruz kaldıklarında kilo almaya daha yatkın hale getirdi ve bu da daha önce obez olmayan farelere kıyasla daha hızlı kilo alımına yol açtı.

Ayrıca, çalışma bu değişikliklerin öncelikle yağ hücrelerinde meydana geldiğini, ancak diğer yağ hücresi tiplerinde de gözlemlendiğini ve geniş bir doku etkisi olduğunu gösterdi. Bu bulgular, kalıcı epigenetik işaretlerin obezitedeki rolünü vurgular ve başarılı müdahaleden sonra bile kilo alımına nasıl katkıda bulunabileceklerini gösterir.

Sonuç olarak, sonuçlar obezitenin neden olduğu hücresel ve epigenetik değişikliklerin yağ hücrelerinde depolanan hafıza nedeniyle bireyleri kilo almaya yatkın hale getirebileceğini gösterdi. Bu kalıcı değişiklikleri anlamak, obezitenin hücresel hafızasını ortadan kaldırmayı amaçlayan gelecekteki tedavilerin geliştirilmesine yardımcı olabilir. Bu hafızayı bozmak, kilo verme müdahalelerinin uzun vadeli başarısını artırabilir ve obezitesi olan kişilerin metabolik sağlığını iyileştirebilir.