Tütünün Hamilelik Sırasında Gençlerin Beynine Etkileri: Büyük ABCD Çalışmasının Analizi

Hamilelikte sigara içmenin etkileri on yıl sonra çocuğun beyin taramalarında görülebilir mi? 5.417 çocuğu kapsayan büyük bir uzunlamasına çalışmada (ABCD programı), bilim insanları korteksin kalınlığının ve alanının 9-10 yaşları arasında 11-12 yaşlarına nasıl değiştiğini izlediler ve anne karnında tütün ve/veya alkole maruz kalanların gelişim süreçlerini karşılaştırdılar. Sonuç kesin ve oldukça açıktır: Doğum öncesi tütüne maruz kalma, öncelikle frontal bölgelerde olmak üzere korteksin daha hızlı incelmesiyle ilişkilidir; ancak bu yaş aralığında alkol için anlamlı bir bağlantı bulunamamıştır. İncelme, ergenlik döneminde beyin olgunlaşmasının normal bir parçasıdır, ancak "tütüne maruz kalanlarda" daha hızlı ve/veya daha erken gerçekleşir ve bu durum dışsal davranış sorunları ve uyku bozukluklarıyla ilişkilidir.

Arka plan

Doğum öncesi tütün (PTE) ve alkole (PAE) maruz kalma, gelişmekte olan beyin için en yaygın ve önlenebilir risk faktörleri arasındadır. Nikotin ve tütün dumanındaki diğer bileşenler plasentadan kolayca geçerek damar tonusunu, fetal oksijen alımını ve sinir ağlarının oluşumunu etkiler. Etanol bilinen bir teratojendir; yüksek dozlarda bir dizi fetal alkol bozukluğuna (FASD) neden olurken, daha düşük dozlarda daha hafif nörobilişsel ve davranışsal etkilere yol açar. Klinik gözlemler, PTE/PAE'yi uzun zamandır çocuklarda ve ergenlerde davranış sorunları, dikkat eksikliği, uyku bozuklukları ve öğrenme güçlükleri ile ilişkilendirmektedir.

Serebral korteks normalde ergenlik döneminde bir "yeniden yapılanma" geçirir: korteks giderek incelir (sinaptik "budama" ve miyelinleşme meydana gelir) ve korteks alanı bölgeler arasında eşit olmayan bir şekilde değişir. Bu nedenle, uzunlamasına veriler doğum öncesi faktörlerin etkisini değerlendirmek için özellikle önemlidir - sadece "belirli bir yaşta korteksin ne kadar inceldiği" değil, aynı zamanda kalınlığının ve alanının zaman içinde nasıl değiştiği. Daha önce, birçok çalışma kesitseldi; küçük örneklemler ve karışık maruziyetler (tütün ve alkol birlikte) içeriyordu, bu da her faktörün katkısını ayırmayı ve "normal" ergenlik döneminin ivme kazanıp kazanmadığını veya başlangıcının zaman içinde değişip değişmediğini anlamayı zorlaştırıyordu.

Ek bir metodolojik zorluk, maruziyetin kendisinin değerlendirilmesidir: Annelere yönelik post-hoc anketler daha yaygındır ve verileri biyobelirteçlerle (örneğin kotinin) nadiren doğrular. İlişkili faktörler de rol oynar: sosyoekonomik durum, ebeveyn ruh sağlığı, diğer madde kullanımı, pasif içicilik. Tüm bunlar, birden fazla MRI incelemesi, standartlaştırılmış görüntü işleme ve çoklu karşılaştırmalar için ayarlanmış titiz istatistikler içeren geniş ve temsili kohortlar gerektirir.

ABCD projesinden elde edilen verilerin doldurduğu boşluk tam da burasıdır - binlerce çocuğun tekrarlanan MRI, bilişsel ve davranışsal testlerden geçtiği, dünyanın en büyük uzunlamasına beyin gelişimi çalışması. Böyle bir dizide, PTE ve PAE etkilerini ayırmak, 9-12 yaş aralığındaki temel korteks kalınlığı/alanının bölgeye özgü yörüngelerine bakmak ve bunları dışsal belirtilerle - dürtüsellik, davranışsal semptomlar, uyku kalitesi - ilişkilendirmek mümkündür. Pratik motivasyon açıktır: Rahim içi tütün izleri, özellikle frontal bölgelerde korteks değişikliklerinde bir hızlanma olarak kendini gösteriyorsa, bu, planlama ve hamilelik sırasında sıkı sigara bırakma programları lehine bir argüman ve aynı zamanda doğrulanmış PTE'li çocukların uyku ve davranışlarının bilinçli olarak izlenmesi için bir nedendir. Teorik olarak, bu bulgular tütün maruziyetiyle "hızlandırılmış biyolojik/epigenetik yaşlanma" fikriyle ve tütün toksik maddelerinin mikroglia ve sinaptik budama üzerindeki etkileriyle tutarlıdır - bu hipotezlerin uzun vadeli takipte daha fazla teste tabi tutulması gerekmektedir.

Kim ve nasıl incelendi?

• Kohort: 5417 ABCD katılımcısı (21 ABD merkezi). Başlangıçtaki ortalama yaş 9,9 yıl; takipteki ortalama yaş 11,9 yıldı. Ziyaretler arasında yaklaşık 2 yıl vardı.
• Maruziyetler: Bakıcı anketleri ile değerlendirilen doğum öncesi alkol maruziyeti (PAE) ve tütün maruziyeti (PTE) - gebeliğin tanınmasından önce ve sonra.
• Sonuçlar: 68 kısmi bölgede kortikal kalınlık ve alan, davranışsal ölçekler (CBCL, BIS/BAS, UPPS), uyku bozukluğu ölçeği. Analiz - çoklu karşılaştırmalar için düzeltme (FDR).

İlk olarak, gelişimsel norm. Ortalama olarak, tüm çocukların korteksleri yaşla birlikte daha incelir ve farklı bölgelerdeki alanlar büyüyebilir veya küçülebilir; bunlar ergenlik olgunlaşmasının doğal süreçleridir. Bu bağlamda, araştırmacılar bu süreçlerin PAE/PTE'li çocuklarda "etkilenmeyen" akranlarına göre değişip değişmediğini incelediler.

Temel Sonuçlar

• Alkol: 9-12 yaşlarında, korteks kalınlığı/alanı veya bunların zaman içindeki değişimi ile anlamlı bir ilişki bulunamamıştır.
• Tütün:
  • zaten "kesimde" - korteks paramedian alanlarda daha incedir (bilateral parahipokampal korteks, sol lateral orbitofrontal korteks; kısmi r≈0.04, P <0.001, FDR düzeltmesi);
  • zamanla - 11 frontal ve 2 temporal bölgede daha hızlı incelme (bilateral rostral orta frontal, superior frontal, medial orbitofrontal, rostral anterior singulat; sağ pars orbitalis ve pars triangularis vb. dahil; |r|≈0,04, P <0,001).
• Davranış: incelme ne kadar hızlı olursa, dışsallaştırma davranış sorunları, dürtüsellik (olumsuz aciliyet), eğlence arayışı ve uyku bozuklukları puanları o kadar yüksek olur - ilişkiler zayıftır ancak tekrarlanabilirdir (tipik olarak |r|≈0,03-0,05) ve özellikle PTE'li çocuklarda görülür.

Yazarlar bu bağlantıları ihtiyatlı bir şekilde yorumluyorlar: belki de bu sadece "daha hızlı" bir incelme meselesi değil, aynı süreçlerin daha erken başlamasıdır - geleneksel olarak "eğri sola kaymıştır." Bu, doğum öncesi/mevcut tütün maruziyeti olan kişilerde hızlandırılmış epigenetik yaşlanma ve DNA metilasyonu ile korteks kalınlığı ve sinaptik "budama" arasındaki ilişki hakkındaki literatür tarafından desteklenmektedir. Bu hala bir hipotezdir, ancak tütünün erken ergenlikte alkolden neden daha geniş ve daha kalıcı bir sinyal verdiğini açıklar.

Uygulama ve politika için önemli olan nedir?

• Gebelikte güvenli bir tütün maruziyeti seviyesi yoktur. Sonuçlar, planlama aşamasında ve erken gebelikte agresif sigara bırakma programlarını desteklemektedir - bu yaşta PTE'nin etkisi PAE'den daha geniş ve daha istikrarlıdır.
• Gelişimsel izleme: PTE tanısı doğrulanmış çocuklarda davranış ve uyku daha yakından izlenmelidir; bu noktada kortikal incelmenin daha hızlı olduğu görülmektedir.
• Ebeveynlerle iletişim. "İnce korteks"in bir tanı değil, bir yörünge biyobelirteci olduğunu ve MR görüntüsüyle değil, spesifik sorunlarla (uyku, dürtüsellik, dış belirtiler) çalışılması gerektiğini açıklamak önemlidir.

Birkaç metodolojik ayrıntı - bu verilere neden güvenilebilir?

• Tek bir “dilim” yerine uzunlamasına tasarım (yaklaşık 2 yıllık arayla iki MRI noktası) yaş farklarının gerçek dinamiklerle karıştırılma riskini azaltır.
• Geniş örneklem ve sıkı istatistikler: 5417 çocuk, her yarımküre için 68 bölgenin analizi, FDR kontrolü.
• Sonradan yapılan kontroller: "Hamilelik hakkında bilgi edindikten sonra sigara içmeye devam etti"/"hayır" şeklinde ayrıldığında etkiler daha zayıftır - muhtemelen bazı anneler sigara kullanımını hafife alıyor veya maruz kalma süresindeki farklılıklar önemlidir. Bu, ana sonucu geçersiz kılmaz.

Kısıtlamalar

• Kendi kendine bildirilen maruziyet. Biyobelirteç olmaması (örneğin kotinin), PTE/PAE değerlendirmesinde hatalar olabileceği anlamına gelir. Yazarlar bunu açıkça kabul ediyor ve gelecekteki ABCD dalgalarında düzeltmeyi öneriyorlar.
• Gözlem penceresi: Çalışma erken ergenliği kapsamaktadır; alkolün etkileri daha erken/geç ortaya çıkabilir ve bu çalışmada subkortikal etkiler analiz edilmemiştir.
• İlişki ≠ nedensellik. Bunlar dikkatlice kontrol edilen ilişkilerdir, deneyler değildir; mekanizmaların (epigenetik olanlar da dahil) doğrulanması gerekir.

Bilim bundan sonra nereye gidecek?

• Maruz kalma biyobelirteçlerini (kotinini) ekleyin ve gözlem penceresini geç ergenliğe kadar uzatın.
• Anatomiyi fonksiyona bağlayın: bilişsel testler, davranışsal görevler, gece polisomnografisi - hangi fonksiyonların hızlandırılmış incelmeye daha "duyarlı" olduğunu anlamak için.
• Bireysel veri düzeyinde epigenetik köprüyü (DNA metilasyonu ↔ korteksteki değişiklik oranı) test etmek.

Çözüm

Beyindeki rahim içi tütün izleri yıllar sonra, özellikle frontal bölgelerde, korteksin normal ergenlik dönemindeki incelmesinin hızlanması/erken başlaması olarak görülebilir; bu durum, daha sık görülen davranış ve uyku sorunlarıyla ilişkilidir. 9-12 yaşlarındaki alkol tüketiminde ise böyle bir sinyal görülmez.

Kaynak: Marshall AT ve diğerleri. Gençlerde Doğum Öncesi Tütün ve Alkol Maruziyeti ve Kortikal Değişim. JAMA Network Open, 2025;8(6):e2516729. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.16729