Epstein-Barr virüsü proteini, HPV pozitif serviks hücrelerinde kanser gen aktivitesini artırıyor

Bilim insanları, Epstein-Barr virüsü nükleer antijeni EBNA1'in, HeLa model serviks kanseri hattında tümör ilerlemesiyle ilişkili iki hücresel genin - Derlin1 (DERL1) ve PSMD10 ( gankyrin ) - ekspresyonunu aynı anda artırabildiğini göstermiştir. Deneyde, üç hücre grubu karşılaştırılmıştır: EBNA1 ekspresyonuna sahip olanlar, "boş" bir kontrol plazmidi bulunanlar ve transfeksiyon içermeyenler. RNA izole edildikten sonra, mRNA seviyesi RT-qPCR ile ölçüldü ve farklılıklar değerlendirildi (Mann-Whitney, p < 0,05). Sonuç: EBNA1 arka planında, DERL1 yaklaşık 3 kat (p ≈ 0,028), PSMD10 ise yaklaşık 2 kat (p ≈ 0,02-0,03) arttı; ZEB1 ve CNN3'teki değişiklikler istatistiksel olarak anlamsızdı. Yazarlar, bu tür transkripsiyonel 'bükülmenin' tümör hücrelerinin hayatta kalmasını destekleyebileceğini ve özellikle olası HPV+EBV ko-enfeksiyonu bağlamında serviks kanserinin ilerlemesini hızlandırabileceğini öne sürdüler.

Çalışmanın arka planı

Serviks kanseri neredeyse her zaman yüksek onkojenik HPV tiplerinin kalıcılığı ile ilişkilidir, ancak artan kanıtlar, ko-enfeksiyonların malignite ve ilerlemeyi hızlandırmada rol oynadığını göstermektedir. Epstein-Barr virüsü (EBV), serviks dokularında sıklıkla HPV ile birlikte bulunur; meta-incelemeler ve vaka serileri, bu "ikili"yi daha yüksek dereceli displazi ve olumsuz moleküler özelliklerle ilişkilendirmiştir. EBV'nin HPV dönüşüm sinyallerini güçlendirebileceği, apoptoza karşı hücresel direnci artırabileceği ve tümör mikroçevresini yeniden şekillendirebileceği öne sürülmektedir.

EBV latentlik proteini EBNA1, neredeyse tüm EBV ile ilişkili tümörlerde bulunur. Epizom kopya sayısını korur, viral promotörleri düzenler ve hücresel gen transkripsiyonunu etkileyerek konak ifade ağlarını hassas bir şekilde ayarlayabilir. Bu özellikler, EBNA1'i karsinogenezde olası bir yardımcı faktör ve EBV pozitif epitel tümörlerinde müdahaleler için aday bir hedef haline getirir.

Protein kalite kontrolü ve bozunumuyla ilişkili genler, böyle bir etkinin potansiyel "noktaları" olarak kabul edilir. Derlin1 (DERL1), aşırı aktive edildiğinde stres altındaki kanser hücrelerinin hayatta kalmasını destekleyen ERAD (ER ile yanlış katlanmış proteinlerin uzaklaştırılması) yolunun bir bileşenidir; PSMD10 (gankirin), p53/RB yolunu baskıladığı ve çoğalmayı artırdığı bilinen proteazomun düzenleyici bir alt birimidir. Her iki gen de çeşitli modellerde tekrar tekrar pro-onkojenik olarak tanımlanmıştır ve bu nedenle EBV'nin hücresel ortam üzerindeki etkisini araştıran okuyucular için ilgi çekicidir.

Bu bağlamda, Genes & Cancer dergisinde yayınlanan yeni bir çalışma, EBNA1'in serviks kanseri hücrelerinde (HeLa modeli) DERL1 ve PSMD10 ekspresyonunu doğrudan "ayarlayıp" ayarlayamayacağını ve böylece hayatta kalma/direnç fenotipine katkıda bulunup bulunamayacağını test ediyor. Yazarlar, hedef genlerin mRNA seviyelerini kontrollerle karşılaştırarak değerlendiriyor ve ortaya çıkan sinyalleme örüntüsünü HPV ile ko-enfeksiyon sırasında EBV'nin olası bir moleküler imzası olarak tartışıyor.

Bu neden önemli?

HPV, serviks kanserinin ana etiyolojik faktörüdür, ancak malign transformasyon için genellikle ek "kofaktörler" gerekir. EBV, epitel ve lenfoid tümörlerde bir onkovirüs olarak bilinir ve genellikle serviks dokularında HPV ile birlikte bulunur. EBV'nin temel latent proteinlerinden birinin, ER stresinde (DERL1) ve proteazom/p53-RB yolunun (gankirin, PSMD10) düzenlenmesinde rol oynayan genlerin ekspresyonunu doğrudan değiştirdiğini göstererek, çalışmamız pratik bir soruyu gündeme getiriyor: EBV, serviks hücrelerinin apoptoz ve tedaviye direncini artırarak tümörü daha "canlı" hale getirebilir mi?

EBNA1 tam olarak kime “dokunuyor”?

• DERL1 (Derlin1), endoplazmik retikulumun bir zar proteinidir ve yanlış katlanmış proteinlerin uzaklaştırılması (ERAD) sistemine katılır; aşırı ekspresyonu hücre büyümesi/göçü ve apoptoza direnç ile ilişkilidir.
• PSMD10 (gankyrin), 26S proteazomun düzenleyici alt birimidir; MDM2/CDK4 ekseni üzerinden p53 ve RB1'i olumsuz etkileyerek tümör proliferasyonunu ve sağ kalımını destekler.
• ZEB1, epitel-mezenkimal geçişin (EMT) transkripsiyonel düzenleyicisidir; artan ekspresyon genellikle invazyon ve ilaç direncine eşlik eder.
• CNN3 - aktinle ilişkili kalponin-3; bazı katı tümörlerde göç/metastaz ile ilişkilidir.

Bu verileri gereksiz abartıya kaçmadan nasıl okuyabiliriz?

Bu, tek bir hücre hattı (HeLa) üzerinde yapılmış bir in vitro modeldir; ölçümler yalnızca mRNA düzeyindedir ve protein testleri (Western, immünohistokimya) ile doğrulanmamıştır. Fonksiyonel sonuçlar (proliferasyon, invazyon, apoptoz) test edilmemiştir. Normal serviks epiteli ve diğer HPV durumlarıyla karşılaştırma yapılmamıştır, bu da sonuçların kliniğe aktarılabilirliğinin sınırlı olduğu anlamına gelir. Bu durum, iki gen için net bir "sinyali" daha da değerli kılmaktadır: HPV/EBV ko-enfeksiyon modellerinde, birincil materyalde ve hayvan deneylerinde kontrol edilmeye değer olan EBNA1'in moleküler izini özetlemektedir.

Bunun bundan sonra ne anlama gelebileceği - pratik çıkarımlar ve hipotezler

• Eş enfeksiyon biyobelirteçleri: HPV profili, DERL1/PSMD10 ekspresyonu ve EBV belirteçlerinin kombinasyonu, risk alt gruplarının belirlenmesine ve tedaviye direncin tahmin edilmesine yardımcı olabilir.
• Terapötik giriş noktaları: Eğer EBNA1, DERL1/PSMD10'u sürekli olarak yukarı düzenliyorsa, EBV-pozitif bir bağlamda ER stres/ERAD yolu inhibitörlerini ve proteazom/p53-MDM2 ekseninin değiştiricilerini test etmek mantıklıdır.
• Tanısal sınıflandırma. Serviks kanseri klinik serilerinde, saldırganlığa ek bir "viral katkı"nın kimde olduğunu anlamak için EBV durumunu tedavi sonuçları ve DERL1/PSMD10 ekspresyonuyla ilişkilendirmek faydalıdır.

Yazarlar sınırlamaların farkındadır ve bu bir artıdır

• Bir HeLa hattı; HPV pozitif/negatif hat paneli yok.
• Protein ve fonksiyonel doğrulama yok (sadece RT-qPCR).
• Çalışma ilişkiseldir: Bu genler için EBNA1 promotörlerinin doğrudan düzenlenmesinin mekanizması gösterilmemiştir, ayrıca etkilerin doz/zamana bağımlılığı da gösterilmemiştir.
• Klinik servikal örneklerde doğrulama yapılmamıştır.

Çözüm

Çalışma, rahim ağzı kanserinde olası HPV-EBV iş birliğine dair anlayışımıza yeni bir yapı taşı ekliyor: gizli protein EBNA1, tümör hücrelerinin hayatta kalmasını ve çoğalmasını destekleyen genlerin ifadesini değiştirebiliyor. Klinik sonuçlar henüz çok uzakta, ancak DERL1 ve PSMD10, EBV pozitif bağlamında gösterge ve hedef olarak makul adaylar gibi görünüyor; tabii ki sonuçlar protein düzeyinde, işlevde ve gerçek tümör dokularında doğrulanırsa.

Kaynak: Alipour AH, Hashemi SMA, Gharahkhani F., Katanchi A., Farhadi A., Sarvari J. Epstein-Barr virüsü nükleer antijeni 1, HeLa hücrelerinde Derlin1 ve PSMD10 ekspresyonunu yükseltir. Genler ve Kanser (24 Temmuz 2025'te kabul edildi; 6 Ağustos 2025'te yayınlandı). https://doi.org/10.18632/genesandcancer.242