Proteomik Analiz, 13 İnsan Organındaki Yaşlanma Yörüngelerini Ortaya Çıkardı

Çin Bilimler Akademisi liderliğindeki uluslararası bir araştırma ekibi, 13 organa dayalı insan yaşlanmasının proteomik atlasını oluşturarak, dokuya özgü biyolojik saatleri, transkriptom-proteom uyumsuzluğunu ve sistemik gerilemeyi hızlandırabilen salgılanan proteinleri belirledi.

Arka Plan: Bu neden önemlidir?

Organ yaşlanması, kronik hastalıklara karşı savunmasızlığın temel bir faktörüdür. Daha önce odak noktası plazma proteinleri ve DNA metilasyonuydu, ancak organlar arasında protein yaşlanmasının sistematik haritalaması yapılmamıştı. Yeni proteomik atlas bu boşluğu dolduruyor.

Araştırmacıların yaptığı şey

• "50 yıllık bir yaşam süresi boyunca kapsamlı insan proteom profilleri yaşlanma yörüngelerini ve imzalarını ortaya koyuyor" ( Cell dergisi) başlıklı makalede bilim insanları, yetişkin yaşamının elli yılını kapsayan çok dokulu bir proteomik analiz gerçekleştirdiler.
• Yaşları 14 ile 68 arasında değişen 76 kişiden alınan örnekler analiz edildi: toplam 516 doku örneği + plazma.
• Yüksek hassasiyetli kütle spektrometrik profilleme ve paralel transkriptomik analiz kullanıldı.

Temel Sonuçlar

Nicel veriler:

• Kardiyovasküler, sindirim, bağışıklık, endokrin, solunum, deri ve kas-iskelet sistemlerinden 12.700'den fazla protein ölçüldü.
• Özellikle metabolik aktivitesi yüksek dokularda nükleer ve mitokondriyal proteinler ön plandaydı.

RNA ile proteinler arasındaki bağlantının bozulması:

• Yaş ilerledikçe tüm organlarda, özellikle dalak, lenf düğümleri ve kaslarda mRNA ve protein düzeyleri arasındaki korelasyonda azalma görülmektedir.
• Sentez, katlanma ve kullanımdan sorumlu proteinlerde de azalma oldu: ribozomal alt birimler, şaperonlar vb.

Yaşlanmanın protein üçlüsü:

• Amiloid protein (SAA1, SAA2), immünglobulinler ve kompleman faktörlerinin birikimi tespit edildi.
• Yazarlar, inflamasyonu tetikleyen ve hücreler içindeki protein kalite kontrolünün çöküşüne ve bunun sistemik sorunlarla bağlantısına işaret eden amiloid-immünoglobulin-tamamlayıcı eksenini tanımladılar.

Biyolojik saat ve organa özgü yaşlanma

• Çeşitli dokuların biyolojik yaşını tahmin etmek için (elastik net regresyon kullanılarak) bir proteomik saat oluşturuldu.
• Tahmin doğruluğu: Spearman katsayıları 0,74 ile 0,95 arasındadır.
• TIMP3 (metaloproteinaz inhibitörü) - 9 organa özgü modele dahil edildi.
• Özellikle 45-55 yaş arasında en belirgin değişiklikler aortta görülür.

Salgılanan proteinler ve organlar arası etkileşimler

• Sistemik düzeyde yaşlanmayı hızlandıran proteinler belirlendi.
• SASP (yaşlı salgılama fenotipi) ile ilişkili bir kemokin olan CXCL12, 9 dokuda yukarı düzenlendi.
• Yaş ilerledikçe aort, dalak ve böbrek üstü bezleri organlar arası iletişimin ana kaynakları olarak ortaya çıkmıştır.

"Senohab" yaşlanma sinyallerinin kaynağıdır:

• Yaşlanan hücrelerle ilişkili 24 plazma ligand-reseptör çifti tanımlandı.
• Aort, organlar arası yaşlanmayı başlatan merkezi düğüm olan "senohub" olarak adlandırılmıştır.

Başlatıcı molekül örnekleri

• GAS6 (TAM reseptör ligandı):

• Yaşla birlikte plazma ve aortta birikmektedir.
• Endotel ve düz kas hücrelerinin yaşlanmasına, inflamasyona ve anjiyogenezin bozulmasına neden olur.
• GAS6 enjekte edilen farelerde damar iltihabı, fiziksel aktivitede azalma ve doku dejenerasyonu görüldü.

• GPNMB:

• Ayrıca yaşlanma, inflamasyon belirteçlerine, hücre göçünün azalmasına ve anjiyogenez yeteneğinin azalmasına neden oldu.
• Farelerde motor fonksiyonlarda kötüleşme ve damar iltihabında artış görüldü.

Ek gözlemler

• Genel epigenetik instabilite;
• Mitokondriyal fonksiyonda koordineli düşüş;
• Protein komplekslerinin yeniden modellenmesi;
• Yaşlanmanın erken sinyallerinden biri böbrek üstü bezlerinden geliyor.

Çözüm

Çalışma, vasküler dokuların yaşlanmanın sensörü ve ileticileri olarak görev yaptığını, salgılanan proteinlerin (GAS6 ve GPNMB gibi) ise organlar arası yaşlanmanın moleküler ajanları olarak işlev gördüğünü göstermektedir.

Elde edilen yaşlanmanın proteomik atlası, biyolojik yaşın tanısında, yaşa bağlı hastalıkların önlenmesinde ve tedavisinde yeni yaklaşımlara yol açabilecek bir kaynaktır.