Bilim İnsanları, RNA Makası Kullanarak Çocuklarda Hızlı Yaşlanmaya Neden Olan Mutant Geni Kaldırdı

1-2 yaş gibi erken bir yaşta derin kırışıklıklar, büyüme geriliği ve kemik ve kan damarlarında hızlı yaşlanma belirtileri gösteren çocuklar, yaklaşık sekiz milyon kişiden birini etkileyen nadir ve tedavi edilemez bir genetik bozukluk olan Hutchinson-Gilford progeria sendromundan (HGPS) muzdarip olabilir. Bu tür hastaların ortalama yaşam süresi yalnızca 14,5 yıldır ve şu anda hastalığı tamamen iyileştirebilecek bir tedavi bulunmamaktadır.

Progeria için FDA onaylı tek ilaç olan lonafarnib (Zokinvy) son derece pahalıdır: doz başına yaklaşık 1,4 milyar Güney Kore wonu (yaklaşık 1 milyon dolar) ve yalnızca 2,5 yıllık mütevazı bir yaşam uzatması sağlar. Tedavi genellikle diğer ilaçlarla kombinasyon gerektirir ve ciddi yan etkilere neden olur; bu da daha etkili ve daha güvenli tedavilere acil ihtiyaç olduğunu gösterir.

Kore Biyobilim ve Biyoteknoloji Enstitüsü (KRIBB) Yeni Nesil Hayvan Kaynakları Merkezi'nden Dr. Sung-Wook Kim liderliğindeki bir araştırma ekibi, yeni nesil gen düzenleme teknolojisine dayalı olarak progeria için dünyanın ilk hassas RNA hedefli tedavisini başarıyla geliştirdi. Yenilikçi yaklaşımları, normal genlerin işlevini korurken hastalığa neden olan RNA transkriptlerini seçici olarak ortadan kaldırarak güvenliği önemli ölçüde artırıyor ve yeni tedavi seçenekleri sunuyor. Sonuçlar Molecular Therapy dergisinde yayınlandı.

Progeria'ya ne sebep olur?

HGPS, LMNA genindeki tek bir mutasyondan kaynaklanır ve bu mutasyon, toksik bir anormal protein olan progerin üretimine yol açar. Progerin, hücrelerin çekirdek zarının yapısını bozarak hücresel yaşlanmayı hızlandırır ve erken yaşlanmaya benzer semptomlara neden olur: kırılgan kemikler, kan damarlarının sertleşmesi ve sonunda hayati organların iflası.

Yeni yaklaşım: Progerine karşı 'moleküler makas'

Bunu önlemek için Dr. Kim'in ekibi, progerini tanıyan özel yapım bir kılavuz RNA (gRNA) ile birleştirilmiş RfxCas13d'ye dayalı RNA kılavuzlu "moleküler makas" geliştirdi.

Bu hassas teknoloji mutant ve normal RNA'lar arasında ayrım yaparak sağlıklı lamin A proteinine zarar vermeden progerinin seçici olarak yok edilmesine olanak sağlıyor.

DNA'yı kalıcı olarak değiştiren ve hedef bölgenin dışına hata girme riski taşıyan CRISPR-Cas9 gibi geleneksel genom düzenleme tekniklerinin aksine, RNA hedefleme yöntemi geçici olarak çalışır, DNA'yı etkilemez ve beklenmeyen etkiler ortaya çıkarsa potansiyel olarak geri döndürülebilir.

Fare modelindeki sonuçlar

Bu yöntem progeria mutasyonlu farelere uygulandığında hastalık belirtilerinde önemli geri dönüşler sağlandı; bunlar arasında şunlar yer alır:

• Saç dökülmesi
• Cilt atrofisi
• Omurga eğriliği
• Hareketlilik bozuklukları

Hayvanlar da iyileşti:

• Vücut ağırlığı
• Üreme organlarının işlevi
• Kalp ve kasların durumu

Görünüm ve biyobelirteçler açısından tedavi edilen fareler sağlıklı kontrol hayvanlarına benziyordu.

Progeria'nın ötesinde potansiyel

Ayrıca çalışmada, progerin düzeylerinin yaşlanan insan deri hücrelerinde doğal olarak yüksek olduğu ve yeni RNA hedefli teknolojinin kullanılmasının bu hücrelerdeki bazı yaşlanma belirtilerinin gecikmesine yardımcı olduğu bulundu.

Geleceğin tıbbı için evrensel bir platform

Çalışmanın başyazarı Dr. Sung-Wook Kim şunları söyledi:

"Bu teknoloji sadece Hutchinson-Gilford progeria sendromuna uygulanabilmekle kalmıyor, aynı zamanda RNA düzenleme hatalarından kaynaklanan genetik hastalıkların %15'inden fazlasında da tedavi potansiyeline sahip. Yaşa bağlı hastalıklar, kanser ve nörodejeneratif bozukluklar için evrensel bir platforma dönüşmesini bekliyoruz."