Çalışma astım, kalp krizi ve diğer rahatsızlıkların neden genellikle sabah erken saatlerde ortaya çıktığını açıklıyor

Weizmann Bilim Enstitüsü'ndeki Profesör Gad Asher'in laboratuvarındaki araştırmacılar önemli bir keşifte bulundu: Sirkadiyen ritimlerin temel bir bileşeni olan BMAL1 adlı bir protein, vücudun oksijen eksikliğine verdiği tepkiyi düzenliyor. Cell Metabolism'de yayınlanan bulgular, birçok oksijen eksikliği durumunun neden zamana bağlı olduğunu açıklamaya yardımcı oluyor.

Sirkadiyen ritimlerin ve oksijen eksikliğinin rolü

Sirkadiyen ritimler, vücudun her hücresindeki süreçleri düzenleyen 24 saatlik bir iç moleküler mekanizmadır. Hücrenin "saati" olarak bilinen BMAL1 proteini, oksijen eksikliği olduğunda aktive olan başka bir anahtar protein olan HIF-1α ile etkileşime girer.

• HIF-1α: Normal oksijen seviyeleriyle bu protein hızla yok edilir. Ancak, eksikliğinde HIF-1α hipoksiye uyum sağlamaya yardımcı olan genleri stabilize eder, biriktirir ve aktive eder.
• BMAL1: Araştırmalar, bu sirkadiyen proteinin yalnızca HIF-1α fonksiyonunu artırmakla kalmayıp, aynı zamanda vücudun oksijen eksikliğine verdiği yanıtta da bağımsız bir rol oynadığını göstermiştir.

Farelerle deney

Sirkadiyen ritimler ile hipoksiye verilen yanıt arasındaki ilişkiyi incelemek için araştırmacılar, genetiği değiştirilmiş üç grup fare oluşturdu:

1. Karaciğer dokusunda HIF-1α üretilmedi.
2. BMAL1 üretilmedi.
3. Her iki protein de üretilmedi.

Sonuçlar:

• Oksijen seviyeleri düştüğünde BMAL1'in yokluğu HIF-1α birikimini önledi ve bu da hipoksiye karşı genetik yanıtı bozdu.
• Her iki proteinden de yoksun olan farelerin, günün hangi saatinde olursa olsun hayatta kalma oranlarının düşük olduğu, özellikle geceleri ölüm oranlarının yüksek olduğu görüldü.

Sonuçlar: BMAL1 ve HIF-1α vücudu hipoksiden korumada önemli bir rol oynar ve sirkadiyen ritimler doğrudan vücudun oksijen eksikliğine verdiği yanıtla ilişkilidir.

Karaciğer patolojisi ve akciğerlerle bağlantısı

Karaciğerlerinde her iki proteinin de bulunmadığı farelerde araştırmacılar, hipoksiye maruz kalmadan önce bile düşük kan oksijen seviyeleri buldular ve bu durum ölümlerin akciğer fonksiyonlarındaki bozulmayla ilişkili olabileceği şüphesini artırdı.

• Bu farelerde, akciğerlerdeki kan damarlarının genişleyerek kan akışını artırdığı ancak oksijen alımının etkinliğini azalttığı bir durum olan hepatopulmoner sendrom gelişti.
• Analiz, akciğerlerde nitrik oksit üretiminin arttığını, bunun da vazodilatasyonu (kan damarlarının genişlemesi) artırdığını gösterdi.

Çalışmanın önemi

1. Hastalıkların kronobiyolojisi: Bulgular, hipoksi veya astım, kalp krizi gibi hastalıkları olan hastaların günün belirli saatlerinde neden daha da kötüleştiğini açıklıyor.
2. Hastalık modelleri: HIF-1α ve BMAL1'den yoksun fareler, hepatopulmoner sendromu inceleyen ilk genetik model haline gelerek tedavi için yeni yollar açtı.
3. Tedavi beklentileri: Çalışma, karaciğer-akciğer iletişiminde rol oynayan proteinleri düzenleyen hedefli ilaçların yeni bir tedavi seçeneği olabileceğini öne sürüyor.

"Sirkadiyen ritimleri, hipoksiyi ve organlar arası etkileşimleri birbirine bağlayan karmaşık mekanizmaları anlamaya yeni başlıyoruz," dedi Profesör Asher. "Bu keşifler oksijen eksikliğiyle ilişkili hastalıklar için yeni tedavilere yol açabilir."