Zoledronat

Zoledronat kemik mineralizasyonu ve kemik yapısını etkileyen bir bifosfonat ilaçtır.

Endikasyonları Zoledronata

Kötü huylu bir tümörün etkisi ile oluşan hiperkalsemi tedavisinde kullanılır.

Ayrıca kötü huylu tümörlü kişilerde kemik dokusunda hasara bağlı belirtilerin (patolojik kırıklar, omurga basısı, kötü huylu tümörlü kişilerde hiperkalsemi ve cerrahi işlemlerden sonra ortaya çıkan komplikasyonlar) ileri evrelerde gelişmesini önlemek için de reçete edilir.

Postmenopoz dönemindeki meme karsinomlu kadınlarda (erken evre) kemik erimesini ve kırıkları önlemek amacıyla aromataz inhibitörleriyle birlikte kullanılır.

[ 1 ]

Tahliye formu

İlaç, 5 ml'lik flakonlarda infüzyon solüsyonu olarak salınır. Paket 1 adet flakon içerir.

[ 2 ], [ 3 ]

Farmakodinamik

Zoledronik asit, öncelikle kemikler üzerinde etkili olan bir bifosfonattır. Bu madde osteoliz sürecini yavaşlatır.

Maddenin kemikler üzerindeki seçici etkisi, mineralize kemik dokusuna karşı yüksek derecede bir afiniteye dayanmaktadır, ancak osteoklastik süreçlerde yavaşlamaya neden olan moleküler etkiyi doğru bir şekilde belirlemek henüz mümkün olmamıştır. Uzun süreli hayvan testlerinde, bileşenin osteolizi yavaşlattığı, ancak mineralizasyon ve kemik oluşumu süreçleri veya mekanik parametreleri üzerinde olumsuz bir etkiye sahip olmadığı kaydedilmiştir.

Osteolizi yavaşlatmanın yanı sıra, ilacın kültürlenmiş meme karsinomu ve miyelom hücreleri üzerinde doğrudan bir antitümör etkisi vardır - hücre çoğalmasını yavaşlatır ve apoptozis indüksiyonunu sağlar. Bundan, ilacın aktif bileşeninin antimetastatik özelliklere sahip olabileceği sonucuna varılabilir.

Klinik öncesi testler aşağıdaki özelliklerin varlığını göstermiştir:

• in vivo: kemik iliği mikro ortamlarının değişmesine neden olan osteoliz süreçlerinin yavaşlaması, tümör hücrelerine karşı duyarlılığın zayıflaması. Ayrıca analjezik ve antianjiyojenik bir etki de gelişir;
• in vitro: osteoblast proliferasyonunun inhibisyonu, neoplaztik hücreler üzerinde doğrudan proapoptotik ve sitostatik etkiler, diğer antitümör ajanlarla sinerjik sitostatik etki ve invaziv/anti-adezif etkiler.

[ 4 ]

Farmakokinetik

Kemik metastazları olan 64 hastaya 2, 4, 8 ve 16 mg ilacın verilmesiyle tekli ve çoklu 5 ve 15 dakikalık infüzyon prosedürlerinin uygulanması sonrasında, aşağıda açıklanan farmakokinetik parametreler (porsiyon büyüklüğünden bağımsız olarak) elde edilebildi.

İşlemin başlangıcında, kan plazmasındaki ilaç seviyesi hızla artarak infüzyonun sonunda maksimuma ulaştı. Daha sonra göstergelerde Cmax'ın <%10'una (4 saat sonra) ve <%1'ine (24 saat sonra) hızlı bir düşüş oldu. Bundan sonra, 28. günde ilacın 2. infüzyonunun kullanımına kadar süren, Cmax'ın %0,1'ini aşmayan son derece düşük göstergelerle uzun bir süre oldu.

İntravenöz infüzyonu takiben madde 3 fazda atılır: önce, 0,24 saatlik alfa yarı ömrü ve 1,87 saatlik beta yarı ömrü ile sistemik dolaşımdan hızlı 2 aşamalı bir atılım; ardından, 146 saatlik son beta yarı ömrü ile uzun bir eliminasyon fazı meydana gelir.

İlaç 28 gün arayla birden fazla kullanıldığında kan plazmasında birikmez.

Zoledronik asit metabolik süreçlere tabi değildir ve böbrekler yoluyla değişmeden atılır. İlk 24 saat içinde kullanılan kısmın yaklaşık %39±16'sı idrarda kaydedilir ve maddenin geri kalanının çoğu kemik dokusuyla sentezlenir, buradan ilaç çok düşük bir oranda dolaşım sistemine tekrar salınır ve böbrekler yoluyla atılır.

Dozaj boyutundan bağımsız olarak genel ilaç klerensi değerleri 5,04±2,5 l/saattir. Bu gösterge ayrıca kilo, cinsiyet, ırk ve yaştan etkilenmez. İnfüzyon süresinin 5 ila 15 dakika uzatılması, madde seviyesini prosedürün sonunda %30 azaltır, ancak AUC değerlerini etkilemez.

İlacın farmakokinetik özelliklerinin farklı hastalardaki değişkenliği oldukça yüksek olup, bu durum diğer bifosfonatların özellikleriyle uyumludur.

Böbreklerdeki temizlenme oranı CK değerleriyle ilişkilidir. Böbreklerde CK düzeyinin %75±33'üne ulaşır ve bu da teste katılan karsinomlu 64 kişide ortalama 84±29 ml/dk (22-143 ml/dk aralığında) bir değer göstermektedir.

Popülasyon analizi, CC düzeyi 20 ml/dakika (ağır böbrek yetmezliği) veya 50 ml/dakika (orta şiddette hastalık) olan hastalarda öngörülen ilaç klerensi oranının sırasıyla %37 veya %72 olduğunu göstermiştir.

Ağır böbrek yetmezliği olan kişilerde (KrCl düzeyi 30 ml/dak'nın altında) ise bilgi sınırlıdır.

Zoledronik asidin hücresel kan elemanlarına karşı hiçbir afinitesi yoktur, kan plazma proteinlerine olan afinitesi ise oldukça düşüktür (%56 civarında) ve ilacın performansıyla ilişkili değildir.

[ 5 ], [ 6 ]

Dozlama ve uygulama

İlaç, tek bir infüzyon halinde, intravenöz yoldan uygulanır ve bunun için ayrı bir intravenöz infüzyon sistemi kullanılır.

Malign tümörlere bağlı hiperkalseminin tedavisi.

Yetişkinlere ve yaşlılara 4 mg ilaç verilmelidir. Prosedür, doktorun tavsiyesi üzerine tekrarlanabilir, ancak yalnızca serum kalsiyum seviyeleri aynı kalırsa veya ilk tedaviden sonra normale dönmediyse. İnfüzyona başlamadan önce, hastanın su dengesini değerlendirmek ve dehidratasyon semptomları olmadığından emin olmak gerekir.

Kötü huylu tümörlü kişilerde kemik dokusunda oluşan hasara bağlı belirtilerin ortaya çıkmasının önlenmesi.

Reçete edilen doz, her 3-4 haftada bir 4 mg ilaçtır.

Ayrıca kalsiyum ilaçlarının her gün 0,5 gr’lık porsiyonlar halinde ağızdan alınması ve buna ek olarak kalsiferol (400 IU) içeren multivitaminlerin de kullanılması gerekir.

Aromataz inhibitörleri kullanılarak erken evre (postmenopozal) meme karsinomlu kadınlarda kemik kaybı ve kırıkların önlenmesi.

Yaşlı ve erişkin hastalara her 0,5 yılda bir 4 mg ilaç uygulanır.

Ayrıca her gün kalsiyum ilaçları (0,5 gr) ve kalsiferol içeren multivitaminleri (400 IU) ağızdan almanız gerekir.

Uygulama yöntemi.

Madde konsantresi steril %0,9 NaCl solüsyonu veya %5 glukoz solüsyonunda (0,1 l) çözülmelidir. Daha sonra en az 15 dakika süren tek bir infüzyon olarak uygulanır.

Böbrek yetmezliği olan kişiler.

Bu rahatsızlığa sahip kişilerde böbrek fonksiyonlarını etkileyen toksik semptomlar geliştirme riski yüksektir.

Serum kreatinin düzeyleri <4,5 mg/dL olan hastalar, ilacı kanser kaynaklı hiperkalsemi için yalnızca tedavinin faydasının renal toksisite riskinden daha ağır basması muhtemel olduğunda kullanabilirler; doz ayarlaması gerekli değildir.

Zoledronik asit kullanımı, kemiklerde multipl miyelom veya metastatik solid tümör bulunan hastalarda (bu tümörlerdeki serum kreatinin düzeyleri >3 mg/dL veya CrCl <30 mL/dak) kontrendikedir.

Zoledronat, orta veya hafif böbrek yetmezliği olan kişilerde (kreatinin klerensi 30-60 ml/dakika arasında olan) yukarıdaki hastalıkların tedavisi için kullanıldığında, aşağıdaki doz ayarlamaları yapılmalıdır:

• başlangıç CC değeri >60 ml/dakika – 4 mg madde (5 ml). Bu durumda dozu ayarlamaya gerek yoktur, hastaya sadece optimum hidrasyon sağlanması gerekir;
• CC düzeyi 50-60 ml/dakika arasında – 3,5 mg (4,4 ml);
• CC değerleri 40-49 ml/dakika aralığında – 3,3 mg (4,1 ml);
• CC düzeyi 30-39 ml/dakika arasında – 3 mg (3,8 ml);
• CC indeksi <30 ml/dakika – ilaç kullanılmaz.

Gerekli miktardaki ilaç steril %0,9 NaCl solüsyonunda veya %5 glukoz solüsyonunda (0,1 l) çözülür ve en az 15 dakikalık bir sürede tek infüzyon halinde uygulanır.

Buzdolabında saklanan tıbbi solüsyonun infüzyon işleminden önce oda sıcaklığına kadar ısıtılması gerekir.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Hamilelik Zoledronata sırasında kullanın

İlacın hamile kadınlarda vücut üzerindeki etkisi daha önce araştırılmadığından bu dönemde kullanılması mümkün değildir.

Etkin maddenin anne sütüne geçme yeteneği hakkında bilgi yoktur. Bu nedenle, hasta emzirme döneminde Zoledronat kullanıyorsa, tedavi süresince emzirmeyi bırakmalıdır.

Kontrendikasyonlar

Başlıca kontrendikasyonlar:

• zoledronik asit veya diğer bifosfonatlara veya ilacın ek bileşenlerine karşı intolerans varlığı;
• şiddetli böbrek yetmezliği;
• astım veya aspirin intoleransı;
• kardiyak patolojiler.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Yan etkiler Zoledronata

İnfüzyonların kullanımı bazı yan etkilerin gelişmesine neden olabilir:

• kan dolaşımını etkileyen sorunlar: sıklıkla anemi gelişir. Bazen lökopeni veya trombositopeni görülür. Nadiren – pansitopeni;
• sinir sisteminde bozukluklar: baş ağrıları sıklıkla görülür. Bazen tat bozuklukları, titreme, hiperestezi veya hipoestezi gelişir, ayrıca parestezi, titreme ve baş dönmesi;
• Ruhsal bozukluklar: bazen uykusuzluk veya heyecan hissi ortaya çıkar. Bazen konvülsiyonlar görülür;
• görsel organ disfonksiyonu: konjonktivit sıklıkla görülür. Bazen görsel bulanıklık görülür. Episklerit veya üveit sporadik olarak gelişir;
• sindirim aktivitesini etkileyen sorunlar: mide bulantısı, iştahsızlık veya kusma sıklıkla görülür. Bazen kabızlık, stomatit, karın ağrısı, ishal, ağız kuruluğu ve dispeptik semptomlar görülür;
• solunum sistemi belirtileri: bazen öksürük veya nefes darlığı görülür;
• epidermis lezyonları: bazen kaşıntı, döküntü ve hiperhidroz görülür;
• bağ dokuları ve kas-iskelet sistemi yapısının işlev bozukluğu: kas, kemik ve eklem bölgesinde ağrı, osteonekroz ve yaygın ağrı sıklıkla görülür. Bazen kas bölgesinde kramplar görülür;
• kardiyovasküler sistemin işleyişinde bozukluklar: bazen kan basıncında artış veya azalma görülür. Nadiren bradikardi gelişir;
• idrar ve böbrek fonksiyonlarını etkileyen sorunlar: böbrek disfonksiyonu sıklıkla görülür. Bazen hematüri, akut böbrek yetmezliği ve proteinüri gelişir;
• bağışıklık bozuklukları: bazen tahammülsüzlük belirtileri görülür; nadiren - Quincke ödemi;
• İnfüzyon bölgesinde sistemik belirtiler ve bulgular: grip benzeri (dispne, titreme, halsizlik ve yorgunluk dahil) veya ateşli durum sıklıkla gelişir. Bazen, periferik ödem, asteni ve enjeksiyon bölgesinde belirtiler (tahriş, ağrı ve şişlik dahil) ve kilo alımı ve göğüs ağrısı görülür;
• laboratuvar test verileri: hipofosfatemi çok sık rapor edilir. Hipokalsemi ve kan üre ve kreatinin düzeylerinde artış da oldukça yaygındır. Bazen hipokalemi veya -magnezemi meydana gelir. Nadiren hipernatremi veya -kalemi gelişir;
• Diğer belirtiler: Kanserin ilerlemesi, alopesi ve kötü huylu tümörlerin büyümesi.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Aşırı doz

Şu ana kadar uyuşturucu zehirlenmesi vakası kaydedilmedi.

Standart dozdan daha yüksek doz alan kişiler yakından izlenmeli ve hipokalsemi semptomları şiddetliyse infüzyon yoluyla kalsiyum glukonat verilmelidir.

[ 18 ], [ 19 ]

Diğer ilaçlarla etkileşimler

Zoledronat, antineoplastik ve diüretik ilaçlarla ve ayrıca analjezikler ve antibiyotiklerle birlikte kullanılmıştır. Terapötik etkileşimler veya reaksiyonlar bildirilmemiştir.

Zoledronik asit güçlü bir plazma protein sentez kapasitesine sahip olmadığından ve P450 hemoprotein sistemini baskılamadığından, ilacı aminoglikozidlerle birlikte kullanırken aşırı dikkatli olunmalıdır. Bunun nedeni, serum kalsiyum seviyeleri üzerinde ek bir etki geliştirme riskidir ve bu da bunların gereğinden uzun süre düşük kalmasına neden olabilir.

Ayrıca ilacın nefrotoksik etki yaratma potansiyeli olan maddelerle birlikte kullanımında dikkatli olunması gerekir.

Miyelomlu kişilerde, intravenöz bifosfonatlar ve talidomidin birlikte kullanılması böbrek sorunları riskini artırabilir.

[ 20 ]

Depolama koşulları

Zoledronat çocukların erişemeyeceği bir yerde saklanmalıdır. Sıcaklık değerleri - 30°C'den yüksek olmamalıdır.

[ 21 ]

Raf ömrü

Zoledronat, tıbbi ürünün üretim tarihinden itibaren 24 ay içinde kullanılabilir. Seyreltilmiş infüzyon, 2-8°C sıcaklıkta (buzdolabında) en fazla 24 saat saklanabilir. Aseptik seyreltmeden sonra, bitmiş ürün hemen uygulanmalıdır.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Çocuklar için başvuru

İlacın çocuklarda güvenliliği ve tıbbi etkinliği hakkında veri bulunmadığından pediatrik alanda kullanılmamaktadır.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Analoglar

İlacın analogları Aclasta, Resorba ve Rezoklastin ile Zometa ilaçlarıdır.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]