Kolestaz

Kolestasis, hepatositten Vater papillasına kadar herhangi bir alanda patolojik bir süreç nedeniyle safra atılımının ihlali nedeniyle duodenuma safra akışının durması ve azalmasıdır. Uzun süreli kolestasis, birkaç ay veya yıl içinde karaciğerin safra sirozunun gelişmesine yol açar. Siroz oluşumu klinik tabloda keskin değişikliklerle birlikte değildir. Safra sirozu tanısı morfolojiktir, karaciğerde rejenerasyonlu düğümlerin varlığında ve hepatik ensefalopati veya vücutta sıvı tutulumu gibi siroz belirtileriyle belirlenir.

Fonksiyonel olarak kolestasis, safranın tübüler akımının, hepatik su ve organik anyonların (bilirubin, safra asitleri) atılımının azalması anlamına gelir.

Morfolojik olarak kolestasis, safranın hepatositler ve safra kanallarında birikmesi anlamına gelir.

Klinik olarak kolestasis, safrada normalde atılan bileşenlerin kanda tutulması anlamına gelir. Kan serumundaki safra asitlerinin konsantrasyonu artar. Klinik belirtiler arasında ciltte kaşıntı (her zaman değil), alkalen fosfataz (safra izoenzimi) ve serumdaki GGT seviyelerinin artması bulunur.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Kolestasis Nedenleri

Safra akışının tıkanması, intrahepatik kanallardan ampulla Vater'e kadar herhangi bir seviyede meydana gelebilir. İntrahepatik kolestazın nedenleri arasında hepatit, ilaç toksisitesi ve alkolik karaciğer hastalığı bulunur. Daha nadir nedenler arasında primer biliyer siroz, gebelik kolestazı ve metastatik kanser bulunur.

Kolestasisin ekstrahepatik nedenleri arasında ortak safra kanalı taşları ve pankreas kanseri bulunur. Daha az yaygın nedenler arasında ortak safra kanalı darlıkları (genellikle önceki ameliyatla ilişkili), kanal kanseri, pankreatit, pankreas psödokisti ve sklerozan kolanjit bulunur.

Kolestasis Nedenleri

[ 5 ], [ 6 ]

Kolestasis nasıl gelişir?

Kolestasis mekanizmaları, mekanik obstrüksiyonla bile karmaşıktır. Patofizyolojik mekanizmalar, bağırsakta safra bileşenlerinin (en önemlisi bilirubin, safra tuzları ve lipitler) yokluğunu ve bunların sistemik dolaşıma girmesine yol açan yeniden emilimini yansıtır. Dışkı, bağırsakta bilirubin alımının düşük olması nedeniyle genellikle renksizdir. Safra tuzlarının yokluğu malabsorpsiyona yol açabilir, steatore ve yağda çözünen vitaminlerin (özellikle A, K ve D) eksikliğine neden olabilir; K vitamini eksikliği protrombin seviyelerinin düşmesine yol açabilir. Uzun süreli kolestasiste, D vitamini ve kalsiyumun eş zamanlı malabsorpsiyonu osteoporoz veya osteomalaziye neden olabilir.

Bozulmuş bilirubin geçişi karışık hiperbilirubinemiye neden olur. Bazı konjuge bilirubin idrara girerek koyu bir renk verir. Kanda dolaşan yüksek safra tuzları pruritustan sorumlu olabilir. Artan kolesterol ve fosfolipid seviyeleri yağ malabsorpsiyonuna rağmen hiperlipidemiye neden olur (bu karaciğerde artan sentez ve kan plazmasında kolesterolün azalan esterleşmesiyle kolaylaştırılır); trigliserid seviyeleri önemli ölçüde değişmez. Lipitler kanda lipoprotein X adı verilen özel, atipik, düşük yoğunluklu bir lipoprotein olarak dolaşır.

Kolestasis patogenezi

Kolestatik olmayan konjuge hiperbilirubinemi

Kolestaz olmaksızın konjuge hiperbilirubinemiye neden olan bilirubin metabolizma bozuklukları asemptomatiktir ve sarılık dışında komplikasyonsuzdur. Gilbert sendromundaki konjuge olmayan hiperbilirubinemiden farklı olarak, bilirubin idrarda görülebilir. Aminotransferaz ve alkalen fosfataz seviyeleri normal sınırlar içinde kalır. Tedavi gerekmez.

Kolestasis Belirtileri

Dubin-Johnson sendromu

Bu nadir otozomal resesif bozukluk bilirubin glukuronidin kusurlu atılımına neden olur. Hastalık genellikle karaciğer biyopsisi ile teşhis edilir; karaciğer, melanin benzeri bir maddenin hücre içi birikimi sonucu yoğun pigmentlidir, ancak karaciğer histolojik olarak normaldir.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Rotor sendromu

Bu, Dubin-Johnson sendromuna benzer klinik görünüme sahip nadir bir hastalıktır, ancak karaciğer pigmentasyonu gözlenmez, ancak diğer ince metabolik farklılıklar mevcuttur.

Serbest hiperbilirubinemi, bilirubin sentezinin artması veya konjugasyonunun bozulması ile oluşan bir metabolizma bozukluğudur.

Hemoliz

Kırmızı kan hücrelerinin hemolizi, artan bilirubin sentezinin en yaygın ve klinik olarak önemli nedenidir. Sağlıklı bir karaciğer aşırı bilirubini bağlayabilse de, hemoliz bilirubinde kontrolsüz bir artışa yol açabilir. Ancak, yoğun hemolizde bile, serum bilirubini nadiren 5 mg/dL'den (> 86 μmol/L) daha yüksek değerlere ulaşır. Bununla birlikte, karaciğer hastalığıyla ilişkili hemoliz, bilirubin seviyelerinde önemli artışlara neden olabilir; bu durumlarda, safra kanalının atılımı da bozulur ve bazen konjuge hiperbilirubinemiye yol açar.

Gilbert sendromu

Gilbert sendromunun yaşam boyu hafif konjuge olmayan hiperbilirubinemiye sahip asemptomatik bir bozukluk olduğu düşünülmektedir; kronik hepatit veya diğer karaciğer hastalıklarıyla karıştırılabilir. Gilbert sendromu nüfusun %5'inde görülür. Aile öyküsü vardır, ancak net bir kalıtım örüntüsü belirlemek zordur.

Patogenez, karaciğerdeki bilirubin metabolizmasının karmaşık bozukluklarının bir kompleksini içerir. Bu durumda, glukuronil transferazın aktivitesi azalır, ancak tip II Crigler-Najjar sendromundaki kadar önemli değildir. Birçok hastada ayrıca kırmızı kan hücrelerinin hafifçe hızlanmış yıkımı vardır, ancak bu hiperbilirubinemiyi açıklamaz. Karaciğerin histolojik yapısı normal sınırlar içindedir.

Gilbert sendromu genellikle genç yetişkinlerde, tipik olarak 2 ile 5 mg/dL (34-86 µmol/L) arasında değişen ve açlık ve stresle artma eğiliminde olan yüksek bilirubin düzeyleri bulunduğunda tesadüfen keşfedilir.

Gilbert sendromu, konjuge olmayan bilirubin baskınlığını, normal karaciğer fonksiyon testlerini ve idrarda bilirubin yokluğunu gösteren bilirubin fraksiyonlarının incelenmesiyle hepatitten ayırt edilmelidir. Anemi ve retikülositozun yokluğu hemolizi dışlamaya yardımcı olur. Spesifik bir tedavi gerekmez.

Crigler-Najjar sendromu

Bu, glukuronil transferaz enziminin eksikliğinden kaynaklanan nadir, kalıtsal bir sendromdur. Otozomal resesif tip I (tam) hastalığı olan hastalarda belirgin hiperbilirubinemi vardır. Genellikle 1 yaşına kadar kernikterustan ölürler ancak yetişkinliğe kadar yaşayabilirler. Tedavi ultraviyole ışınlaması ve karaciğer naklini içerir. Otozomal dominant tip II (parsiyel) hastalığı olan hastalarda (değişken penetransa sahip) daha az şiddetli hiperbilirubinemi vardır [< 20 mg/dL (< 342 μmol/L)]. Genellikle nörolojik bozukluk olmadan yetişkinliğe kadar yaşarlar. Fenobarbital (günde 3 kez oral olarak 1,5-2,0 mg/kg) hepatosit mikrozomal enzimlerini indüklediği için etkili olabilir.

Primer şant hiperbilirubinemisi, erken işaretli bilirubinin aşırı üretimiyle ilişkili nadir görülen bir ailesel iyi huylu durumdur.

Kolestasis sınıflandırması

Kolestasis, ekstrahepatik, intrahepatik, akut ve kronik olmak üzere ikiye ayrılır.

Ekstrahepatik kolestasis, genellikle karaciğerin dışında safra kanallarının mekanik tıkanıklığıyla oluşur; ancak, ana intrahepatik kanalları istila eden hiler kolanjiyokarsinom tarafından tıkanıklık da bu gruba dahil edilebilir. Ekstrahepatik kolestasis'in en yaygın nedeni ortak safra kanalı taşıdır; diğer nedenler arasında pankreas ve ampulla kanseri, iyi huylu kanal darlıkları ve kolanjiyokarsinom bulunur.

[ 12 ], [ 13 ]

Kolestasis tanısı

Değerlendirme öykü, fizik muayene ve tanı testlerine dayanır. İntrahepatik ve ekstrahepatik nedenler arasındaki ayırıcı tanı büyük önem taşır.

Kolestasis sarılık, koyu renkli idrar, renksiz dışkı ve yaygın pruritus ile sonuçlanır. Kolestasis kronikse, artan kanama (K vitamini malabsorbsiyonu nedeniyle) veya kemik ağrısı (D vitamini ve kalsiyum malabsorbsiyonu nedeniyle osteoporoz nedeniyle) gelişebilir. Karın ağrısı ve konstitüsyonel semptomlar (örneğin, anoreksi, kusma, ateş) altta yatan nedeni yansıtır ve kolestasisin kendisinin belirtileri değildir. Alkol kötüye kullanımı veya kolestaza neden olabilecek ilaçlar nedeniyle hepatit kanıtı intrahepatik kolestazı düşündürür. Pankreas hastalığına (örneğin, pankreas kanseri) özgü bilateral kolik veya ağrı ekstrahepatik kolestazı düşündürür.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Fiziksel muayene

Kronik kolestaz, cildin koyu pigmentasyonu, ekskoriasyonlar (kaşıntı nedeniyle) veya lipid birikintileri (ksantolazma veya ksantomlar) ile birlikte olabilir. Kronik hepatosellüler hastalık belirtileri (örneğin, örümcek damarları, splenomegali, asit) intrahepatik kolestazı düşündürür. Kolesistit semptomları ekstrahepatik kolestazı düşündürür.

Laboratuvar araştırması

Etiyolojiden bağımsız olarak, alkalin fosfataz düzeylerindeki karakteristik artış, azalmış atılımdan ziyade artmış sentezi yansıtır. Aminotransferaz düzeyleri genellikle orta derecede yüksektir. Bilirubin düzeyleri değişkendir. Diğer karaciğer testleri normal sınırlar içinde olduğu sürece, yükselmiş alkalin fosfataz düzeyinin nedenini açıklığa kavuşturmak için gama-glutamil transpeptidaz (GGT) düzeyini belirlemek gerekir. Karaciğer yetmezliğinden şüpheleniliyorsa, PT'yi belirlemek gerekir (genellikle INR kullanılır). Ne yazık ki, ne alkalin fosfataz ve GGT düzeyi ne de bilirubin düzeyi kolestazın nedenini yansıtmaz.

Diğer laboratuvar testleri bazen kolestasisin nedenini açıklığa kavuşturmaya yardımcı olabilir. Yükselmiş aminotransferazlar hepatosellüler anormallikleri gösterir, ancak genellikle ekstrahepatik kolestasiste, özellikle de taş nedeniyle akut ortak safra kanalı tıkanıklığında yükselir. Yükselmiş serum amilazı nonspesifiktir, ancak tam ortak safra kanalı tıkanıklığını gösterir. K vitamini uygulamasından sonra uzamış PT veya INR'nin düzeltilmesi ekstrahepatik tıkanıklığı gösterir, ancak bu hepatosellüler anormalliklerde de ortaya çıkabilir. Antimitokondriyal antikorların tespiti primer biliyer sirozda kesindir.

Safra yollarının enstrümantal incelemeleri zorunludur. Ultrasonografi, BT ve MRI, genellikle mekanik obstrüksiyon semptomlarının başlamasından birkaç saat sonra ortaya çıkan ortak safra kanalının genişlemesini ortaya çıkarabilir. Bu incelemelerin sonuçları, obstrüksiyonun altta yatan nedenini belirleyebilir; genel olarak safra kesesi taşları ultrasonografi ile, pankreas lezyonları ise BT ile iyi teşhis edilir. Ultrason genellikle daha düşük maliyeti ve iyonlaştırıcı radyasyon olmaması nedeniyle tercih edilir. Ultrasonografi, ekstrahepatik obstrüksiyonu ortaya koyar ancak nedenini ortaya koymazsa, genellikle endoskopik veya manyetik rezonans kolanjiyopankreatografi (ERCP, MRCP) olmak üzere daha bilgilendirici bir çalışma endikedir. Tanısal laparoskopi veya laparotomi nadiren kullanılır, yalnızca ekstrahepatik obstrüksiyonun ilerlemesi durumunda ve diğer enstrümantal yöntemlerle nedeni belirlemek imkansız olduğunda. İntrahepatik kolestazdan şüpheleniliyorsa, tanı invaziv olmayan tanı yöntemleriyle konulamazsa karaciğer biyopsisi endikedir. Bu manipülasyon safra ağacının hasar görmesine ve peritonite yol açabilmesine neden olduğundan biyopsi öncesi safra yollarında genişleme olup olmadığı mutlaka ekarte edilmelidir (ultrasonografi veya BT kullanılarak).

Kolestasis tanısı

Kolestasis tedavisi

Ekstrahepatik safra obstrüksiyonu mekanik dekompresyon gerektirir. Diğer vakalarda, altta yatan nedenin, belirtilerin ve komplikasyonların (örneğin, vitamin malabsorpsiyonu) tedavisi gereklidir.

Safra yollarının dekompresyonu genellikle laparotomi, endoskopi (örneğin, kanal taşlarını çıkarmak için) veya darlıklar ve kısmi tıkanıklıklar için stent ve drenaj yerleştirilmesini gerektirir. Ameliyat edilemeyen malignite nedeniyle tıkanıklık için, yeterli drenajı sağlamak için genellikle transhepatik veya endoskopik olarak bir stent yerleştirilir.

Kolestasis tedavisi

Pruritus genellikle kolestasisin altta yatan nedeninin ortadan kaldırılmasıyla veya günde iki kez oral yoldan 2-8 g kolestiramin ile düzelir. Kolestiramin bağırsaktaki safra tuzlarını bağlar. Ancak kolestiramin tam safra tıkanıklığında etkisizdir. Hepatosit disfonksiyonu şiddetli değilse, hipoprotrombinemi genellikle K vitamini takviyesi ile telafi edilir. Bifosfonat ile veya bifosfonatsız kalsiyum ve D vitamini takviyesi, uzun süreli ve geri döndürülemez kolestasiste osteoporozun ilerlemesini yalnızca hafifçe yavaşlatır. A vitamini takviyesi eksikliği önler ve şiddetli steatore semptomları diyet yağının (orta zincirli) trigliseritlerle değiştirilmesiyle en aza indirilebilir.