Karaciğere metastaz

Karaciğer, primer tümörün portal ven sistemiyle veya sistemik dolaşımın diğer venleriyle drene olmasından bağımsız olarak hematogen tümör metastazlarının en sık görülen lokalizasyonudur.

Karaciğer metastazları birçok kanser türünde yaygındır, özellikle gastrointestinal sistem, meme, akciğer ve pankreas kaynaklı olanlar. İlk semptomlar genellikle spesifik değildir (örn. kilo kaybı, sağ üst kadranda rahatsızlık) ancak bazen birincil kanser semptomlarıyla birlikte ortaya çıkar. Kilo kaybı, hepatomegali ve karaciğer metastazı riski artmış birincil tümörleri olan hastalarda karaciğer metastazlarından şüphelenilir. Tanı genellikle görüntüleme çalışmaları, çoğunlukla kontrastlı ultrason veya helikal BT ile doğrulanır. Tedavi genellikle palyatif kemoterapiyi içerir.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Epidemioloji

Karaciğer metastazları kanser hastalarının yaklaşık üçte birinde bulunur ve mide, meme, akciğer ve kolon kanserlerinde hastaların yarısında görülür. En sık görülen ikinci karaciğer metastazları yemek borusu kanseri, pankreas kanseri ve melanomdur. Prostat ve yumurtalık kanserinden kaynaklanan karaciğer metastazları son derece nadirdir.

Metastatik karaciğer kanseri, primer karaciğer kanserinden daha yaygındır ve bazen gastrointestinal sistem, meme, akciğer veya pankreastaki kötü huylu bir tümörün ilk klinik belirtisidir.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Patogenez

Karaciğerin komşu organlardaki kötü huylu tümörler tarafından invazyonu, lenfatik yollarla retrograd metastaz yapması ve kan damarları boyunca yayılımı nispeten nadirdir.

Portal emboli, portal venöz sistemin kötü huylu tümörlerinden karaciğere girer. Bazen, rahim ve yumurtalıklar, böbrekler, prostat bezi veya mesanenin primer tümörleri, portal venöz sisteme drene olan bitişik dokuları istila edebilir ve muhtemelen karaciğere embolik metastazlara yol açabilir; ancak, bu organlardan karaciğer metastazları son derece nadirdir.

Hepatik arter yoluyla metastatik yayılımın sıklıkla görüldüğü bildirilirken, histolojik olarak saptanması zordur, çünkü tablo intrahepatik metastazla aynıdır.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Makroskobik resim

Karaciğer hasarının derecesi değişebilir. Mikroskobik olarak sadece 1-2 nodül veya metastazlarla "doldurulmuş" önemli ölçüde büyümüş bir karaciğer tespit etmek mümkündür. Karaciğer kütlesi sıklıkla 5000 g'a ulaşır. Metastazlardan etkilenen karaciğer kütlesinin 21.500 g olduğu bir vaka tanımlanmıştır. Metastazlar genellikle beyazdır ve belirgin sınırlara sahiptir. Tümörün kıvamı, tümör hücrelerinin ve fibröz stroma hacminin oranına bağlıdır. Bazen tümörün merkezi kısmının yumuşaması, nekrozu ve hemorajik emprenye edilmesi görülür. Metastatik nodların merkezi nekrozu, yetersiz kan temininin bir sonucudur; karaciğerin yüzeyinde çekilmelerin ortaya çıkmasına neden olur. Perihepatit genellikle periferde bulunan metastatik nodların üzerinde gelişir. Nodlar bazen venöz hiperemi bölgesi ile çevrilidir. Portal vene invazyon sıklıkla görülür. Arterler, malign doku ile çevrili olabilmelerine rağmen, tümör trombüslerinden nadiren etkilenirler.

Tümör hücreleri hızla metastaz yapar ve hem perivasküler lenfatik yollar hem de portal ven dalları boyunca karaciğerin geniş bölgelerini etkiler.

Anjiyografi sonuçları, hepatosellüler karsinomdan farklı olarak, karaciğer metastazlarına arteriyel kan temininin zayıf olduğunu göstermektedir. Bu özellikle primer gastrointestinal tümörlerden kaynaklanan metastazlar için geçerlidir.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Histolojik inceleme

Karaciğer metastazları primer tümörle aynı histolojik yapıya sahip olabilir. Ancak, kural bu değildir; sıklıkla primer lezyon oldukça farklılaşmış bir tümördür, karaciğer metastazları ise o kadar kötü farklılaşmış olabilir ki kökenleri histolojik inceleme ile belirlenemez.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Belirtiler karaciğer metastazları

Erken karaciğer metastazları asemptomatik olabilir. Spesifik olmayan belirtiler (örneğin kilo kaybı, iştahsızlık, ateş) ilk başta en sık görülenlerdir. Karaciğer büyümüş, sert ve hassas olabilir; kolayca elle tutulabilen nodüllerle belirgin hepatomegali ilerleyici hastalığı gösterir. Nadir ancak karakteristik belirtiler arasında karaciğer üzerinde sürtünme sürtünmesi ve plöretik göğüs ağrısı, sağ yan ağrısı bulunur. Bazen splenomegali gelişir, özellikle pankreas kanserinde. Periton tutulumu olan tümörün yayılması asitlere neden olabilir, ancak sarılık genellikle yoktur veya tümör safra tıkanıklığına neden olmadığı sürece hafiftir. Terminal aşamada, ilerleyici sarılık ve hepatik ensefalopati ölümün habercisidir.

Klinik tablo karaciğer metastazlarına ait semptomlar ve primer tümörün semptomlarından oluşabilir.

Hastalar halsizlik, artan yorgunluk ve kilo kaybından şikayet ederler. Üst karında şişkinlik ve ağırlık hissi karaciğerin büyümesi nedeniyle oluşur. Bazen safra kolikini taklit eden akut veya paroksismal karın ağrısı mümkündür. Ateş ve terleme mümkündür.

Önemli kilo kaybı durumlarında hastalar zayıflamış görünür ve karın genişler. Karaciğer normal boyutta olabilir, ancak bazen o kadar büyür ki konturları üst karında görülebilir. Metastatik nodlar yoğun bir kıvama sahiptir, bazen yüzeylerinde göbek çukurları vardır. Üstlerinde sürtünme sesi duyulabilir. Zayıf kan temini nedeniyle arteriyel ses yoktur. Splenomegali, normal portal ven açıklığı olsa bile yaygındır. Sarılık hafiftir veya yoktur. Yoğun sarılık, büyük safra kanallarının invazyonunu gösterir.

Alt ekstremitelerde ödem ve karın ön duvarı toplardamarlarında genişleme, etkilenen karaciğerin inferior vena kavaya bası yaptığını gösterir.

Sağ taraftaki supraklaviküler lenf düğümleri etkilenebilir.

Plevral efüzyon, bazı diğer lokal semptomlarla birlikte akciğerlere metastaz olduğunu veya akciğerde primer tümör varlığını gösterebilir.

Asit gelişimi, peritonun sürece dahil olmasını ve bazı durumlarda portal ven trombozunu yansıtır. Portal ven trombozu ve portal hipertansiyon sonucunda kanama gelişebilir. Meme kanseri, kolon kanseri veya küçük hücreli akciğer kanserinden kaynaklanan karaciğer metastazlarının nadir görülen bir komplikasyonu mekanik sarılığın gelişmesidir.

Gerçek karaciğer büyümesinin en sık nedeni metastazlardır.

Hipoglisemi karaciğer metastazlarının nadir görülen bir semptomudur. Primer tümör genellikle sarkomdur. Nadir vakalarda, masif tümör infiltrasyonu ve karaciğer parankimi enfarktüsü fulminan karaciğer yetmezliğine yol açabilir.

İnce bağırsak ve bronşların malign karsinoid tümörlerine vazomotor bozukluklar ve bronşiyal stenoz eşlik ediyorsa karaciğerde mutlaka multipl metastazlar saptanır.

Dışkı renginin değişmesi yalnızca safra kanalının tamamen tıkanmasıyla oluşur. Birincil tümör sindirim sisteminde lokalize ise, dışkıda gizli kan testi pozitif olabilir.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Teşhis karaciğer metastazları

Karaciğer metastazlarından şüpheleniliyorsa, karaciğer fonksiyon testleri genellikle yapılır, ancak genellikle bu patoloji için spesifik değildir. Tipik olarak, alkalin fosfataz, gama-glutamil transpeptidaz ve bazen - diğer enzimlerden daha fazla ölçüde - LDP yükselir; aminotransferaz seviyeleri değişir. Enstrümantal çalışmalar oldukça hassas ve spesifiktir. Ultrason genellikle bilgilendiricidir, ancak kontrastlı spiral BT genellikle daha doğru sonuçlar verir. MRI nispeten doğrudur.

Karaciğer biyopsisi kesin tanı sağlar ve diğer çalışmalar yeterince bilgilendirici olmadığında veya bir tedavi yöntemi seçmek için histolojik doğrulama gerektiğinde (örneğin, karaciğer metastaz hücre tipi) yapılır. Biyopsi tercihen ultrason veya BT rehberliğinde yapılır.

[ 46 ]

Biyokimyasal göstergeler

Büyük bir karaciğerle bile işlevi korunabilir. Nispeten küçük intrahepatik safra kanallarının sıkışmasına sarılık eşlik etmeyebilir. Safra, etkilenmemiş kanallardan akabilir. Serum bilirubin düzeyinin %2 mg'ın (34 μmol/l) üzerine çıkması, karaciğer porta bölgesindeki büyük safra kanallarının açıklığının ihlal edildiğini gösterir.

Metastazlar nedeniyle karaciğer hasarı için biyokimyasal kriterler arasında alkalen fosfataz veya LDH'nin artmış aktivitesi bulunur. Serum transaminazlarının artmış aktivitesi mümkündür. Serumdaki bilirubin konsantrasyonu ve alkalen fosfataz, LDH ve transaminazların aktivitesi normal sınırlar içindeyse, metastazların yokluğu olasılığı %98'dir.

Serum albumin konsantrasyonu normal veya hafif azalmıştır. Serum globulin seviyeleri yükselebilir, bazen önemli ölçüde. Elektroforez yükselmiş alfa _2- veya y-globulinleri ortaya çıkarabilir.

Bazı hastalarda serumda karsinoembriyonik antijen saptanır.

Asit sıvısında protein içeriği artmıştır, bazen karsinoembriyonik antijen bulunur; LDH aktivitesi serumdakinden 3 kat daha fazladır.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]

Hematolojik değişiklikler

Nötrofilik lökositoz oldukça yaygındır, bazen lökosit sayısı 40-50•10 ⁹ /l'ye kadar çıkabilir. Hafif anemi mümkündür.

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Karaciğer biyopsisi

Karaciğer biyopsisinin tanı değeri, ultrason, BT veya peritoneoskopi ile görsel kontrol altında gerçekleştirildiğinde artar. Tümör dokusu karakteristik beyaz renkte ve gevşek kıvamdadır. Tümör kolonu elde edilemiyorsa, herhangi bir kan pıhtısı veya döküntü tümör hücreleri açısından incelenmelidir. Tümör hücreleri aspire edilemese bile, ödemli portal yollarda çoğalan ve anormal safra kanalları ve nötrofillerin tespiti ve sinüzoidlerin fokal genişlemesi, bitişik bölgelerde metastazların varlığını gösterir.

Preparatların histolojik incelemesi, özellikle metastazların belirgin anaplazisi vakalarında, her zaman birincil tümörün lokalizasyonunu belirlemeye izin vermez. Aspire edilen sıvının sitolojik incelemesi ve biyopsi hazırlama baskıları, yöntemin tanı değerini bir miktar artırabilir.

Histokimyasal boyama özellikle sitolojik inceleme ve küçük doku örnek boyutları için önemlidir. Hepatositlerle reaksiyona giren ancak safra kanalı epiteli ve parankimal olmayan karaciğer hücreleriyle reaksiyona girmeyen monoklonal antikorlar, özellikle HEPPARI, primer karaciğer kanserini metastatik karaciğer kanserinden ayırt edebilir.

Karaciğer ponksiyon biyopsisinde metastaz saptanma olasılığı, belirgin tümör kitlesi, büyük karaciğer boyutu ve elle muayenede ele gelen lenf nodlarının varlığında daha yüksektir.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ]

X-ışını muayenesi

Düz karın radyografisi genişlemiş bir karaciğeri ortaya çıkarır. Diyafram yükselmiş ve düzensiz ana hatlara sahip olabilir. Primer kanser veya hemanjiomun kalsifikasyonu ve kolon, meme, tiroid ve bronşiyal kanserin metastazları ara sıra görülür.

Göğüs radyografisi ilişkili pulmoner metastazları ortaya çıkarabilir.

Üst gastrointestinal sistemin baryumlu X-ışını kontrastlı muayenesi özofageal varislerin, midenin sola doğru yer değiştirmesinin ve küçük eğriliğin sertliğinin görüntülenmesini sağlar. İrrigoskopi hepatik açının ve transvers kolonun prolapsusunu ortaya çıkarır.

Tarama

Tarama genellikle çapı 2 cm'den büyük lezyonları tanımlamamızı sağlar. Karaciğer rezeksiyonu olasılığını değerlendirmek ve hastayı izlemek için gerekli olan tümör düğümlerinin boyutunu, sayısını ve yerini belirlemek önemlidir.

Ultrason, büyük masraflar gerektirmeyen basit ve etkili bir tanı yöntemidir. Ultrasondaki metastazlar ekojenik odaklar olarak görünür. Ameliyat sırasındaki ultrason, özellikle karaciğer metastazlarını teşhis etmek için etkilidir.

AG'de metastazlar düşük radyasyon emilimi olan odaklar olarak görünür. Kolondan gelen metastazlar genellikle periferde kontrast maddenin halka şeklinde birikmesiyle büyük bir avasküler merkeze sahiptir. Kanser nedeniyle kolon rezeksiyonu geçiren hastaların yaklaşık %29'unda BT gizli karaciğer metastazlarını ortaya çıkarır. Kontrast maddenin gecikmiş birikimi metastaz tespit sıklığını artırır. İyodolipol kontrastlı BT de kullanılır.

Kolon kanserinden kaynaklanan karaciğer metastazlarını tespit etmek için en iyi yöntem T1 ağırlıklı MRI'dır. T2 ağırlıklı görüntülerde metastazlara bitişik karaciğer dokusunun şişmesi görülür.

Demir oksit veya gadolinyumlu MRI daha fazla duyarlılığa sahiptir. Dupleks renkli Doppler ultrasonografi karaciğer sirozu ve portal hipertansiyona göre portal vende daha az belirgin konjesyon olduğunu ortaya koymaktadır.

[ 61 ], [ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ], [ 66 ], [ 67 ]

Tanısal zorluklar

Tanısı konmuş primer tümörü ve şüpheli karaciğer metastazı olan bir hastada, klinik verilere dayanarak metastazların varlığını doğrulamak genellikle mümkün değildir. Artmış serum bilirubin düzeyleri, serum transaminaz aktivitesi ve alkalen fosfataz olası karaciğer metastazını gösterir. Tanıyı doğrulamak için karaciğer aspirasyon biyopsisi, tarama ve peritoneoskopi yapılır.

Genellikle tamamen bilimsel ilgi gören bir diğer tanı problemi, teşhis edilen metastatik karaciğer hastalığında primer tümörün bilinmeyen yeridir. Primer tümör meme kanseri, tiroid kanseri veya akciğer kanseri olabilir. Dışkıda gizli kan testinin pozitif sonuçları, tümörün gastrointestinal sistemde lokalizasyonunu gösterir. Çıkarılmış cilt tümörleri öyküsü ve nevüslerin varlığı melanomu düşündürür. Pankreas gövdesi kanserinden şüphelenilmesi, endoskopik retrograd kolanjiyopankreatografi ihtiyacını gerektirir. Genellikle, primer tümörün lokalizasyonu karaciğerin ponksiyon biyopsisinin sonuçlarına göre belirlenebilir. Ancak bazen biyopsi yalnızca skuamöz, skriöz, silindirik veya anaplastik hücreleri ortaya çıkarır, ancak primer lezyonun lokalizasyonu bilinmezliğini korur.

[ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ]

Tedavi karaciğer metastazları

Tedavi metastazın derecesine bağlıdır. Tek veya çoklu metastazları olan kolorektal kanserlerde rezeksiyon sağkalımı uzatabilir. Birincil tümörün özelliklerine bağlı olarak, sistemik kemoterapi tümörü küçültebilir ve sağkalımı uzatabilir ancak küratif değildir; intra-arteriyel kemoterapi bazen daha az veya daha az şiddetli sistemik yan etkilerle aynı sonuçları elde eder. Karaciğer radyasyon tedavisi bazen ileri metastazlarda ağrıyı hafifletir ancak sağkalımı uzatmaz. İleri hastalık ölümcüldür, bu nedenle en iyi yaklaşım hastayı rahatlatmak ve aileyi desteklemektir.

Tedavi sonuçları tatmin edici olmaktan uzaktır. Tedavi olmadan daha olumlu bir prognoza sahip hastalarda (örneğin, karaciğer metastazları olan rektal kanserli hastalarda), spesifik tedavi ile iyileşmektedir. Yayınlanan sonuçların çoğu kontrolsüz çalışmalarda elde edilmiştir. Yine de, hastaların ve yakınlarının umudunu kaybetmemek için tüm vakalarda tedavi uygulanmalıdır. Tümör büyümesini en az yan etkiyle en fazla yavaşlatabilen tedavi yöntemi seçilir.

Kombinasyon tedavisi, metotreksat ve lomustin ile kombinasyon halinde 5-florourasil ve mitoksantron ile yapılır. Şiddetli yan etkilere eşlik eder ve kontrollü çalışmaların sonuçları yoktur. En iyi tedavi sonuçları metastatik meme kanserinde görülür.

Metastazlar radyasyon tedavisine dirençlidir. Karsinoid sendromunda, yüksek riskle ilişkili olan cerrahi müdahale endikedir. Metastatik nodlar oldukça kolay enüklee edilir. Görünüşe göre, tümör nodlarını besleyen hepatik arter dallarının embolizasyonu daha çok tercih edilir. Diğer tümörlerin metastazlarında, jelatin köpükle arterlerin embolizasyonu da kullanılır.

Kemoterapi ilaçlarının hepatik artere uygulanması

Birincil ve ikincil karaciğer tümörleri esas olarak hepatik arterden gelen kanla beslenir, ancak portal ven de küçük bir rol oynar. Sitostatikler hepatik arterin kateterizasyonu ile tümöre uygulanabilir. Kateter genellikle gastroduodenal arterden sokulan hepatik artere yerleştirilir. Safra kesesi çıkarılır. Genellikle kullanılan kemoterapi ilacı floksuridindir, bunun %80-95'i karaciğerden ilk geçişte emilir. 2 hafta boyunca her ay kademeli olarak implante edilebilir bir infüzör kullanılarak uygulanır.

Bu tedavi hastaların %20'sinde tümör gerilemesine ve %50'sinde durumun iyileşmesine neden olur. Kolorektal kanser hastalarında bu tedaviyle sağ kalım, kontrol grubundaki 8 aya kıyasla 26 aya çıkmıştır. Bir çalışmaya göre, bölgesel kemoterapinin sonuçları sistemik tedavinin sonuçlarından daha iyiydi. Başka bir çalışmada, kemoterapi hepatik arter yoluyla uygulandığında, 69 hastanın 35'inde iyileşme görüldü, 9'unun durumunda hiçbir değişiklik olmadı ve 25'inin tümör ilerlemesi oldu.

Komplikasyonlar arasında sepsis ve kateter disfonksiyonu, peptik ülser, kimyasal kolesistit ve hepatit ve sklerozan kolanjit yer aldı.

Karaciğer rezeksiyonlarından sonra ek tedavi yöntemi olarak hepatik arter yoluyla ilaç perfüzyonu uygulanabilir.

Hepatik arter yoluyla sitostatiklerin bölgesel perfüzyonu ile kriyoterapinin kombinasyonuna ilişkin bir rapor bulunmaktadır.

Ayrıca ultrason kontrolü altında interstisyel lazer fotokoagülasyon da yapıldı. BT, tümör hacminde %50 oranında azalma olduğunu gösterdi.

Kolon kanseri metastazlarının çıkarılması

Metastatik tümörler yavaş büyür, soliter olabilir ve çoğu subkapsüler olarak yerleşmiştir. Etkilenen karaciğer bölgesinin rezeksiyonu hastaların %5-10'unda yapılabilir. Ameliyattan önce karaciğer taraması yapılır. Arteriyel portografi sırasında BT yüksek duyarlılığa sahiptir. Ameliyat sırasında ultrason da gereklidir. Karaciğer rezeksiyonu, karaciğerde dörtten fazla metastaz olmadığı ve diğer organlarda hasar veya ciddi eşlik eden hastalıklar olmadığı durumlarda endikedir. Her dört hastada, beklenen rezeksiyon hacmi ameliyat sırasında artırılmalı ve her sekiz hastada terk edilmelidir. Genellikle lobektomi veya segmentektomi yapılır.

Rezeke edilmiş metastazları olan 607 hastayı kapsayan çok merkezli bir çalışmada, hastaların %43'ünde karaciğer metastazlarının tekrarladığı, %31'inde ise akciğer metastazlarının tekrarladığı görülmüştür. Hastaların %36'sında nüks ilk yıl içinde tespit edilmiştir. Hastaların %25'i tümör nüksü belirtisi olmadan 5 yıllık dönemi atlatmıştır. Başka bir çalışmada ise 10 yıllık sağ kalım oranı oldukça yüksek bulunmuş ve %21 olarak bulunmuştur. Hastaların serumunda karsinoembriyonik antijen konsantrasyonu 200 ng/ml'yi geçmemişse, rezeksiyon sınırı tümörden en az 1 cm uzaktaysa ve çıkarılan karaciğer dokusunun kütlesi 1000 gr'dan azsa, nüks belirtisi olmadan 5 yıllık sağ kalım %50'yi geçmiştir. Rezeksiyonun tümörden yeterli bir mesafeye geri çekilemediği ve metastazların her iki lobda da lokalize olduğu durumlarda nüks riskinin arttığı belirtilmiştir. 150 hastayı kapsayan bir çalışmada, karaciğer rezeksiyonu (%46 hasta) yaşam beklentisini ortalama 37 aya çıkarırken, “radikal olmayan” rezeksiyondan sonra (%12 hasta) yaşam beklentisi 21,2 ay, çıkarılamayan tümörlerde (%42 hasta) ise 16,5 ay olarak bulundu.

Ancak karaciğer metastazlarının cerrahi tedavisinin etkinliğini kesin olarak değerlendirmek için kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.

[ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ], [ 77 ]

Karaciğer nakli

Metastatik kanserlerde karaciğer nakli sonrası iki yıllık sağ kalım oranı ortalama %6'dır.

Pankreasın endokrin tümörü ve karaciğer metastazı olan hastalarda, primer tümörün de çıkarılması koşuluyla karaciğer naklinin daha etkili olduğu bulunmuştur.

[ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ], [ 82 ], [ 83 ]

Tahmin

Prognoz, primer tümörün konumuna ve malignite derecesine bağlıdır. Genel olarak, hastalar karaciğer metastazlarının tespit edilmesinden sonra bir yıl içinde ölürler. Rektum ve kolon tümörleri için nispeten daha olumlu bir prognoz gözlenir. Kolon rezeksiyonu sonrası karaciğer metastazları olan hastaların ortalama yaşam beklentisi 12±8 aydır.

[ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ]