Divare

Diware, bunama tedavisinde kullanılan bir ilaçtır; kolinesteraz aktivitesini inhibe eder.

Endikasyonları Divare

Orta ve hafif şiddette görülen Alzheimer hastalığının belirtilerini ortadan kaldırmak için kullanılır.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Tahliye formu

İlaç, bir hücre plakasının içinde 14 parça miktarında tablet formunda salınır. Bir pakette - 1 veya 2 böyle plaka.

Farmakodinamik

Madde, asetilkolinesterazın (beyindeki anahtar kolinesteraz türü) aktivitesine göre geri dönüşümlü seçici özelliklere sahip bir inhibitördür. Beyindeki kolinesterazın etkisini yavaşlatarak, donepezil bileşeni, sinirsel uyarılma uyarılarını CNS'ye ileten asetilkolin elementinin parçalanma süreçlerini önler. Donepezil maddesi, esas olarak CNS dışında bulunan yapıların içinde bulunan psödokolinesterazlardan çok daha güçlü bir şekilde (1000 kattan fazla) asetilkolinesterazı yavaşlatır.

Donepezil'in 5 veya 10 mg'lık dozlarda tek seferde uygulanmasıyla asetilkolinesteraz etkisinin baskılanmasının şiddeti eritrosit duvarlarına yansır ve sırasıyla %63,6 ve %77,3'e eşit olur.

İlaçların etkisi altında eritrositlerin içindeki asetilkolinesterazın yavaşlaması ADAS-cog ölçek göstergelerinde değişikliklerle ilişkilidir.

[ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetik

Plazma Cmax değerleri, ilacın uygulanmasından 3-4 saat sonra kaydedilir. Plazma değerleri ve AUC seviyeleri, dozaj artışına orantılı olarak artar. Yarı ömür yaklaşık 70 saattir, bu nedenle ilacın günde bir kez tekrarlanan uygulanmasıyla denge değerleri kademeli olarak belirlenir (bu, tedavinin başlangıcından itibaren 3 hafta içinde gerçekleşir). Donepezilin kan plazmasındaki denge değerleri ve farmakodinamiği, gün içinde önemsiz bir şekilde değişir. Yiyecek, ilacın emilimini etkilemez.

Donepezilin proteinle intraplazmik sentezi %95'tir. Bileşen dağılımının çeşitli dokulardaki aktivitesi yeterince incelenmemiştir. Teoride, madde metabolik ürünleriyle birlikte vücutta 10 güne kadar kalabilir.

İlaç idrarla değişmeden atılır; madde hemoprotein P450 sisteminin etkisi altında değişime uğrar ve bu değişim sırasında bir kısmı tanımlanamayan çok sayıda metabolik ürün oluşur.

14C ile işaretlenmiş ilacın 5 mg'lık tek bir dozu aşağıdaki sonuçları üretmektedir:

• kan plazmasındaki değişmemiş aktif bileşen – porsiyonun %30'u;
• 6-O-desmetil donepezil %11'lik bir orana sahiptir (bu, donepezil ile benzer aktiviteye sahip tek metabolik üründür);
• donepezil-cis-N-oksit – %9'a eşittir;
• 5-O-desmetildonepezil – %7'ye eşittir;
• 5-O-desmetildonepezilin glukuronik konjugatı %3’tür.

Uygulanan dozun yaklaşık %57'si idrarda (değişmemiş halde %17) ve dışkıda %14,5'i kaydedilir. Bu gerçek, ilacın ilk atılım yollarının dönüşüm ve idrarla atılım olduğunu gösterir. Etkin maddenin veya metabolik ürünlerinin enterorenal dolaşımına ilişkin bilgi yoktur. Donepezilin plazma parametrelerinin azalması yaklaşık 70 saatlik bir yarı ömürle gerçekleşir.

[ 7 ], [ 8 ]

Dozlama ve uygulama

Terapi günde 5 mg'lık bir dozla başlar (tek doz). Bu doz en az 1 ay boyunca kullanılmalıdır - değerlendirme terapisine mümkün olan en erken klinik yanıtı sağlamak ve donepezil için bir denge göstergesi elde etmek için. Günde 5 mg'lık bir dozla tedavinin klinik değerlendirmesini yaptıktan sonra, 1. ayda ilacın dozu günde 10 mg'a (tek doz) çıkarılabilir.

Maddenin günde 10 mg'dan fazla tüketilmemesi gerekir. Klinik çalışmalarda günde 10 mg'dan fazla porsiyonlar incelenmemiştir. İlaç gece yatmadan önce kullanılır.

İlacın etkili olduğu sürece bakım tedavileri sürdürülür. Bu nedenle, Divare'nin klinik etkisi sürekli olarak yeniden değerlendirilmelidir. Bir ilaç etkisine dair kanıt bulunmaması durumunda, ilacı kesme seçeneği düşünülmelidir. Donepezil'e kişisel bir yanıt tahmin etmek imkansızdır.

İlacın kesilmesiyle donepezilin olumlu etkisinin giderek azaldığı görülmektedir.

[ 16 ]

Hamilelik Divare sırasında kullanın

Divaré hamile kadınlara reçete edilmemelidir.

Donepezil hidroklorürün insan sütüne geçip geçmediğine dair bilgi yoktur; emziren kadınları içeren testler yapılmamıştır. Bu nedenle, ilaç kullanılırken emzirmeye son verilmelidir.

Kontrendikasyonlar

Donepezil, piperidin türevleri veya ilacın diğer yardımcı bileşenlerine karşı intolerans olması durumunda ilacın kullanımı kontrendikedir.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Yan etkiler Divare

İlacın kullanımı bazı yan etkilerin ortaya çıkmasına neden olabilir:

• parazitik veya enfeksiyöz lezyonlar: sıklıkla rinit veya soğuk algınlığı görülür;
• metabolik veya beslenme bozuklukları: sıklıkla iştahsızlık görülür;
• ruhsal bozukluklar: sıklıkla ajitasyon** veya kaygı hissi, saldırgan davranış** veya halüsinasyonlar geliştirme;
• sinir sisteminin işleyişinde sorunlar: baş dönmesi, senkop* veya uykusuzluk sıklıkla görülür. Bazen konvülsiyonlar* veya epileptik nöbetler görülür. Ekstrapiramidal semptomlar ara sıra gelişir. NMS sporadik olarak görülür;
• kardiyak disfonksiyon: bazen bradikardi meydana gelir. Sinoatriyal veya AV bloğu bazen gözlenir;
• Gastrointestinal bozukluklar: çoğunlukla ishal veya mide bulantısı. Karın rahatsızlığı, kusma veya dispepsi de sıklıkla görülür. Bazen gastrointestinal sistemde ülserler veya kanamalar görülür;
• safra yolları ve karaciğer bozuklukları: ara sıra karaciğer fonksiyon bozukluğu görülebilir (hepatit de buna dahildir***);
• deri altı tabakalarının ve epidermisin lezyonları: sıklıkla kaşıntı veya döküntü görülür;
• Bağ dokularının ve kas-iskelet sisteminin işlevlerinde sorunlar: kas krampları sıklıkla görülür;
• idrar yolları ve böbreklerin işleyişinde bozukluklar: sıklıkla idrar tutamama görülür;
• sistemik bozukluklar: baş ağrıları çoğunlukla görülür. Ağrı ve artan yorgunluk da oldukça sık görülür;
• test sonuçlarında değişiklikler: bazen kas CPK'sının serum değerleri hafifçe artar;
• zehirlenme, travma ve çeşitli prosedürlerin komplikasyonları: sıklıkla travma gelişir.

*Hastalar, kalp bloğu veya uzun süreli sinüs duraklaması gelişme riski göz önünde bulundurularak nöbet veya senkop açısından incelenir.

**İlacın dozu azaltıldığında veya kesildiğinde heyecan hissi, halüsinasyonlar ve saldırgan davranışların ortadan kalktığı bilinmektedir.

***Belirgin faktörlerle açıklanamayan karaciğer fonksiyon bozukluğu durumunda donepezil kullanımının kesilmesi konusunun değerlendirilmesi gerekir.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Aşırı doz

Kolinesteraz aktivitesini inhibe eden ajanlarla zehirlenme, kusma, hiperhidroz, şiddetli mide bulantısı, hipersalivasyon, solunum depresyonu, kan basıncında düşüş ve ayrıca bradikardi, konvülsiyonlar veya çöküş ile karakterize bir kolinerjik krize neden olabilir. Kas zayıflığı artabilir; solunum kası bozuklukları meydana gelirse, ölümcül bir sonuç mümkündür.

Herhangi bir zehirlenmede olduğu gibi, sistemik destekleyici prosedürler uygulanmalıdır. Bu gibi durumlarda, antidot olarak tersiyer antikolinerjik ajanlar (örneğin, atropin) kullanılır. Atropin sülfat, sonuç elde edilene kadar dozu titre ederek intravenöz olarak uygulanmalıdır: başlangıç dozu 1-2 mg'dır, ardından klinik yanıt dikkate alınarak değişiklikler yapılır.

Diğer kolinomimetiklerin kuaterner antikolinerjik elementlerle (örneğin glikopirolat) birlikte kullanılması durumunda kan basıncı ve kalp hızı göstergeleriyle ilişkili atipik belirtilere dair veriler vardır.

Donepezil hidroklorürün veya metabolik ürünlerinin diyalizle (peritoneal, hemodiyaliz ve hemofiltrasyon) atılıp atılmayacağına ilişkin bir bilgi yoktur.

[ 17 ]

Diğer ilaçlarla etkileşimler

Donepezil hidroklorür, metabolik ürünleriyle birlikte simetidin ile birlikte varfarin, digoksin ve teofilinin metabolik süreçlerini yavaşlatır.

In vitro testler, donepezil metabolizma süreçlerinin hemoprotein P450'nin 3A4 enzimi ve 2D6 elementi (daha az yoğunlukta) tarafından gerçekleştirildiğini göstermektedir.

In vitro ilaç etkileşimi testleri, kinidin ve ketokonazolün (sırasıyla 2D6 ve CYP3A4 aktivitesini inhibe eden) ilaç metabolizma süreçlerini inhibe ettiğini göstermiştir. Bu nedenle, CYP3A4 aktivitesini inhibe eden bu ve diğer ilaçlar (örneğin eritromisin ve itrakonazol) ve CYP2D6 aktivitesini inhibe eden maddeler (örneğin fluoksetin), donepezil metabolizma süreçlerini inhibe edebilir.

Gönüllüler üzerinde yapılan testlerde ketokonazol bileşeninin donepezil ortalama değerlerini yaklaşık %30 oranında artırdığı görüldü.

Enzim indükleyici ajanlar (rifampisinli fenitoin, alkollü içecekler ve karbamazepin) Diware indeksini azaltabilir. İndükleyici veya inhibe edici etkinin büyüklüğü hakkında bilgi olmadığından, bu tür ilaçlar çok dikkatli bir şekilde birleştirilmelidir.

Donepezil'in antikolinerjik etkiye sahip ilaçlarla etkileşime girme potansiyeli bulunmaktadır.

Aynı zamanda, süksinilkolin ve nöromüsküler aktiviteyi bloke eden diğer maddeler, ayrıca kalp içindeki iletimi etkileyebilen kolinomimetikler veya β-blokerler gibi ilaçlarla birlikte kullanıldığında, etkinin karşılıklı olarak güçlendirilmesi olasılığı da vardır.

İlacın diğer kolinomimetikler ve kuaterner antikolinerjik ilaçlarla (örn. glikopirolat) kombinasyonu bazen kalp hızı ve kan basıncında atipik değişikliklere yol açar.

[ 18 ]

Depolama koşulları

Divare küçük çocukların erişemeyeceği bir yerde muhafaza edilmelidir.

[ 19 ]

Raf ömrü

Diware, terapötik ürünün üretim tarihinden itibaren 24 ay boyunca kullanılabilir.

[ 20 ]

Çocuklar için başvuru

İlaç pediatride kullanılamaz.

[ 21 ]

Analoglar

İlacın analogları Alzamed, Servonex, Arizil ve Alzepil ile Aricept, ayrıca Almer, Donerum, Aripezil ile Yasnal, Palixid-Richter ve Doenza-Sanovel'dir.