Alexan

Alexan, S evresindeki çeşitli hücresel formları etkileyen sitotoksik aktiviteye sahip bir antineoplastik ilaçtır.

İlaç, sitarabin adı verilen bir element içerir; bu element, hücre içi metabolik süreçlerde rol oynar ve bu süreçte, terapötik aktiviteye sahip bir türev olan sitarabin-5-trifosfat (ara-CTP olarak da adlandırılır) oluşur.

Sitarabin bileşeni, pirimidin antagonistleri olan antimetabolitlerin alt grubuna aittir.

Endikasyonları Alexana

Aktif fazdaki non-lenfoblastik lösemi hastalarında remisyonu sağlamak ve daha sonra remisyonu sürdürmek amacıyla kullanılır.

Ayrıca, kronik fazdaki (blast krizi sırasında) miyeloblastik lösemi ve lenfositik löseminin aktif fazı dahil olmak üzere diğer lösemi formlarında da reçete edilir.

Lösemik menenjitin tedavisi ve önlenmesinde kullanılabilir (ilaç intratekal uygulanmalıdır) – monoterapi uygulanır veya kombine rejimler kullanılır.

Sitarabin uygulamasından sonra elde edilen remisyonun, idame prosedürleri uygulanmadığı takdirde kısa süreli olduğu dikkate alınmalıdır.

İlaç, yüksek dozlarda, komplikasyon olasılığının yüksek olduğu lösemi, aktif fazda löseminin tekrarlaması ve dirençli lösemi için reçete edilir.

NHL'li çocuklara kombinasyon halinde reçete edilebilir.

Sitarabin çeşitli tümör tiplerinin tedavisinde kullanılır; solid tümörlü bazı hastalarda olumlu yanıt gözlenmiştir.

[ 1 ]

Tahliye formu

Terapötik bileşen enjeksiyon ve infüzyon sıvısı formunda - cam şişelerin içinde salınır (20 mg/ml için kapasiteleri 5 ml, 50 mg/ml için - 10, 20 veya 40 ml'dir). Kutuda 1 adet böyle şişe bulunur.

Farmakodinamik

Tıbbi etki, faza özgü bir forma sahiptir - uygulanması yalnızca hücre döngüsünün S aşamasında gerçekleştirilir. Ara-CTP'nin tıbbi aktivitesinin prensibi tam olarak tanımlanmamıştır; teoride, sitotoksik etki, DNA polimerazının etkisi yavaşlatıldığında gelişir. Aynı zamanda, sitotoksik aktivite, sitarabinin DNA ve RNA moleküllerine dahil edilmesiyle ilişkili olabilir.

Yapılan testlerde ilacın bir dizi memeli hücre kültürüne karşı sitotoksik etki gösterdiği görüldü.

[ 2 ]

Farmakokinetik

Oral uygulamadan sonra, sitarabin etkisizdir (çünkü düşük emilim derecesi ve yüksek metabolizma hızı gösterir). Sürekli intravenöz enjeksiyon durumunda, plazmada pratik olarak sabit ilaç seviyeleri oluşur. İntramüsküler veya subkutan enjeksiyonlardan sonra, sitarabinin Cmax değerleri 20-60 dakika sonra belirlenir; aynı zamanda, intramüsküler ve subkutan uygulamadan sonra, madde seviyeleri intravenöz enjeksiyonlardan sonra kaydedilenlerden daha düşüktür.

Aynı dozları kullanan hastalarda sitarabin değerlerinde önemli ölçüde bireyler arası değişkenlik görülmektedir (bazı testler bu tür değişkenliklerin tedavi etkinliğinin bir göstergesi olabileceğini düşündürmektedir; plazma değerleri ne kadar yüksekse hematolojik remisyona ulaşma olasılığı da o kadar yüksektir).

İlaç intravenöz enjeksiyondan sonra kan-beyin bariyerini (BBB) çok zayıf bir şekilde geçer, bu nedenle nörolösemi hastalarında kullanıldığında intratekal olarak uygulanmalıdır.

Nükleotidazların etkisi altında, aktif element sağlıklı kemik iliği ve patlama lösemik hücreleri içinde aktif bir çeşide dönüşür. Aktif türev daha sonra inaktif bileşenlerin oluşumuyla metabolik süreçlere tabi tutulur (esas olarak karaciğer dokularında ve ayrıca daha az ölçüde dokularla kanda). Deoksisitidin kinaz ile sitidin deaminaz değerlerinin oranı (sitarabin metabolizmasında rol oynar) çok önemlidir, çünkü ilaçlara karşı hücresel duyarlılığı belirlemeye yardımcı olur.

Maddenin yaklaşık %13'ü peynir altı suyu proteininden sentezlenir (0,005-1 mg/l).

Yüksek hızlı infüzyon durumunda, ilacın atılımı önce 10 dakikalık yarı ömür ve ardından 1-3 saatlik yarı ömürle 2 fazda gerçekleşir. İlacın uygulanan dozunun yaklaşık %80'i 24 saat içinde böbrekler yoluyla atılır (çoğunlukla türevler şeklinde).

İlacın santral sinir sistemi dokularından yarı ömrü 3-3,5 saattir.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Dozlama ve uygulama

Tedavi, daha önce benzer hastalıklar için tedavi uygulayan bir onkolog gözetiminde bir hastanede gerçekleştirilir. İlaç monoterapi veya kombinasyon rejimlerinde kullanılır.

Tedavi sürecine başlamadan önce, kardiyak ve hepatik fonksiyon testleri ve kantitatif kan testi yapılır. Bir ilacı reçete etmeden önce, faydaları risk olasılığına karşı tartmak gerekir. Tedavi döngüsü sırasında, günlük kantitatif kan testi yapılır ve serum ürik asit değerlerinin kaydedilmesi önerilir (hiperürisemi durumunda, gerekli destekleyici önlemler alınır).

İlaç kullanırken çözücüleri (özellikle intratekal enjeksiyonlar için) dikkatlice seçmeniz gerekir. Büyük dozlar uygularken koruyucu içeren çözücüler kullanamazsınız. NaCl veya %5 glikozun tuzlu bir solüsyonunu uygulamak gerekir.

Yüksek hızlı infüzyonlarda, hastalar düşük hızlı infüzyonlara kıyasla Alexan'ın yüksek dozlarını oldukça iyi tolere ederler (bu, hızlı metabolik süreçler ve hızlı infüzyon durumunda kısa maruziyet nedeniyledir). Klinik açıdan, hızlı uygulama tipinin yavaş uygulamaya göre hiçbir avantajı bulunamamıştır.

İntravenöz (infüzyon veya enjeksiyon) veya intratekal veya subkutan olarak uygulanabilir. Subkutan enjeksiyonlarda doz, endikasyonlara ^{bağlı olarak 0,02-0,1 g/m2'dir.}

Farklı bozukluklara yönelik dozaj büyüklükleri.

Lösemi durumunda remisyon sağlanması.

Bu durumda remisyon sağlanması için aralıklı veya uzun süreli tedavi uygulanması gerekir.

Uzun bir döngü durumunda, bolus yöntemi kullanılır – günde 2 mg/kg (10 günlük kurs). Sonuç (ve toksik etki) yoksa, doz günde 4 mg/kg'a çıkarılabilir – remisyon elde edilene veya toksisite belirtileri görülene kadar.

İnfüzyonlar günde 0,5-1,0 mg/kg ilaç dozunda uygulanır (infüzyon süresi maksimum 24 saattir). 10 gün sonra doz 2 mg/kg'a çıkarılabilir; bu tedavi remisyon sağlanana veya toksik belirtiler ortaya çıkana kadar sürdürülür.

Kesintiye uğramış bir döngü durumunda, günde 3-5 mg/kg ilaç intravenöz olarak uygulanır (5 gün). Bundan sonra, 2-9 günlük bir ara verilir ve yeni bir döngü gerçekleştirilir. Bu şema ile, remisyon elde edilene veya toksisite gelişene kadar tedavi sürdürülür.

Kemik iliği yaklaşık 7-64. günde iyileşmeye başlar (ortalama olarak bu 28. günde gerçekleşir). Terapötik etki ve toksisite yoksa ilacın hacmi artırılabilir. Döngülerin süresi ve sıklığı klinik tabloya ve fonksiyonel kemik iliği aktivitesinin değerlerine bağlı olarak hesaplanır.

Remisyon sağlandıktan sonra idame tedavisinin uygulanması gerekir - haftada 1-2 kez, tek doz 1 mg/kg intravenöz veya intramusküler enjeksiyon.

NHL için terapi.

Yetişkinlere, birkaç farklı kemoterapi ilacını içeren çeşitli rejimler verilir.

Çocuklar için, tümörün histolojik tipini ve evresini hesaba katan kombine bir yöntem de kullanılır. Dozu yalnızca ilgili hekim seçebilir.

Büyük porsiyonlar kullanmak.

Yüksek dozlar gerekiyorsa, genellikle 12 saatlik aralıklarla 2-3 g/m2 ⁽ süre – 1-3 saat) intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır. Döngü 4-6 gündür.

İlaçların intratekal uygulanması.

İlaç bu şekilde monoterapide veya hidrokortizon ve metotreksat ile kombinasyon halinde kullanılır. Doz, hastalığın türü dikkate alınarak seçilir (lösemi nedeniyle merkezi sinir sisteminin fokal yıkımı durumunda ilacın intratekal uygulanmasının etkisiz olabileceği dikkate alınmalıdır, bu nedenle bu gibi durumlarda radyasyon tedavisi önerilir).

İntratekal uygulamada doz aralığı genellikle 5-75 mg/m2'dir ⁽ ortalama 30 mg/m2 ⁾. Alexan, normal beyin omurilik sıvısı seviyesine ulaşılana kadar her 4 günde bir kullanılmalıdır. Dozlar, önceki tedavinin etkisi, semptomların şiddeti ve ilacın tolere edilebilirliği dikkate alınarak seçilir.

Göstergeler düzeldiğinde, terapiye devam edilmelidir. İntratekal enjeksiyonlar için ilacı seyreltmek gerekirse, yalnızca koruyucu içermeyen tuzlu NaCl solüsyonu kullanılabilir.

Tedavi gören hastaların özel kategorileri.

Böbreklerin salgılama aktivitesi veya karaciğerin işleyişi ile ilgili sorunlar olması durumunda, ilaç aşırı dikkatle kullanılmalıdır. Bu hastalarda yüksek dozlarla tedavi ile daha yüksek bir toksisite olasılığı beklenmektedir.

65 yaş üstü kişiler, ilaca karşı toleransları bozulduğu için kan fonksiyonlarını yakından izlemelidir. Gerekirse, destekleyici önlemler reçete edilir ve büyük dozlarla tedaviye yalnızca tüm olası riskler değerlendirildikten sonra izin verilir.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Hamilelik Alexana sırasında kullanın

Eğer 1. trimesterde Alexan kullanılması gerekiyorsa, fetüste komplikasyon riskleri göz önünde bulundurulmalı ve tedavinin yapılıp mevcut gebeliğin sürdürülmesinin uygunluğu değerlendirilmelidir.

Fetüsün olumsuz etkilenme olasılığı 2. ve 3. trimesterde de mevcuttur ancak bu dönemlerde 1. trimestere göre daha az yoğundur.

Gebelik döneminde ilacı kullanan hastalarda sağlıklı bebeklerin doğduğuna dair bilgiler bulunmaktadır ancak bu tür yenidoğanların sürekli doktor kontrolünde olması gerekmektedir.

Tedavi süresince ve tedavinin tamamlanmasından sonraki altı ay boyunca hem kadınların hem de erkeklerin yüksek etkili doğum kontrol yöntemlerini kullanmaları gerekmektedir.

Sitarabin (özellikle alkilleyici ajanlarla birlikte kullanıldığında) kullanıldığında, cinsiyet bezlerinin baskılanması ve amenore ve azospermi gelişme riski vardır.

İlaç hamile kadınlarda test edilmemiştir, ancak sitarabin bazı hayvanlarda teratojeniktir.

Testler sırasında sağlıklı bebekler doğdu ve 7 yaşına kadar takip edildi (çoğunda hastalık yoktu, ancak çocuklardan biri doğumdan 80 gün sonra gastroenterit nedeniyle öldü, ayrıca diğer bazılarında da hastalık vardı).

Teorik olarak, ilacın 1. trimesterde sistemik kullanımıyla, uzuvların distal bölgelerinde deformasyonları olan defektler ortaya çıkabilir ve ayrıca kulakların deformasyonu meydana gelebilir. Bununla birlikte, hamile kadınlara sitarabin verilmesi anemiye, trombosito-, pansito- veya lökopeniye ve ayrıca eozinofili, hiperpireksi, sepsis, EBV değerlerinde değişiklikler, IgM değerlerinde artış ve yenidoğanlarda neonatal fazda ölüme neden olabilir.

İlacın anne sütüne geçmesine ilişkin bilgi yoktur. Alexan'a ihtiyaç duyulursa, tedavi süresince emzirmeye son verilmelidir.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Kontrendikasyonlar

Alexan, yakın zamanda miyelosüpresan tedavi kullanan kişilerde kullanılmamalıdır (ilacın uygulanmasının hayat kurtarmak için gerekli olduğu durumlar hariç).

Başlıca kontrendikasyonlar:

• trombositopeni veya lökopeni, malign olmayan etyolojili anemi (kemik iliği aplazisi), ilaçların sıkı endikasyonlara göre uygulandığı durumlar hariç;
• sitarabinle ilişkili aşırı duyarlılık;
• aktif faz ve akut dönemdeki enfeksiyonlar.

Aşağıdaki durumlarda ilacı kullanırken dikkatli olunması gerekir:

• karaciğer veya böbrek fonksiyonlarının zayıflaması (çünkü bu durum nörotoksisite geliştirme olasılığını artırır);
• yüksek blast hücre sayısı veya büyük tümörler (hiperürisemi olasılığının yüksek olması nedeniyle);
• ülser varlığı (kanama gelişimini derhal tespit etmek için hastalığın ilerlemesini sürekli olarak izlemek gerekir).

Alexan ile tedavi edilen bir hastaya canlı aşılar uygulanmamalıdır. Tedavi sırasında araç kullanmak da yasaktır.

[ 12 ]

Yan etkiler Alexana

Sitarabin ile ilişkili yan etkilerin ve toksisitenin şiddeti doz büyüklüğüne bağlıdır. Hastalar sıklıkla ilaçla tedavi edildiğinde hematopoietik fonksiyonun baskılanması ve gastrointestinal sistemle ilgili yan etkiler yaşarlar.

Terapötik dozların uygulanması çillere, pankreatite, lokal semptomlara ve epidermal döküntülere neden olabilir. Karmaşık tedavi sırasında kolit (gizli kan tespiti ile) ve peritonit gözlendi.

Ayrıca aşağıdaki yan etkileri de bekleyebilirsiniz:

• bulaşıcı veya invaziv enfeksiyonlar: enjeksiyon bölgesinde pnömoni, sepsis veya flegmon, farklı hasar lokalizasyonları, virüslerin, bakterilerin, saprofitlerin ve parazitlerin mantarlarla aktivitesiyle tetiklenen (enfeksiyonlar tedavi sırasında bağışıklık sisteminin zayıflamasıyla ilişkilidir ve hem düşük yoğunlukta hem de potansiyel olarak ölümcül tehlike taşıyabilir);
• kan bozuklukları: trombositopeni, granülositopeni, lökopeni veya retikülositopeni, ayrıca anemi, kanama ve megaloblastozis;
• kardiyovasküler sistem bozuklukları: perikardit, aritmi, göğüs ağrısı ve kardiyomiyopati;
• MSS bozuklukları: nevrit, baş dönmesi veya baş ağrıları. Büyük dozların kullanımı, konfüzyon, polinöropati, nistagmus ve nöbetler gibi serebellar ve serebral disfonksiyona neden olabilir. İntratekal kullanımdan sonra quadripleji veya parapleji ve nekrotizan lökoensefalopati görülebilir. Nörotoksisite olasılığı, intratekal kullanımda ve nörotoksik rejimler ile büyük dozlarda sitarabin kombinasyonunda daha yüksektir;
• görsel fonksiyon sorunları: hemorajik konjonktivit (göz bölgesinde yanma ve ağrı, fotofobi, görme bozukluğu ve gözyaşı) ve keratit. İntratekal uygulamada görme kaybı meydana gelebilir. Hemorajik konjonktiviti önlemek için lokal GCS kullanılır;
• solunum bozuklukları: RDS (ani), pnömoni, pulmoner ödem, dispne, boğaz ağrısı ve interstisyel pnömonit;
• Gastrointestinal lezyonlar: iştahsızlık, ağız veya yemek borusunda ülserler, mukoza zarlarını etkileyen iltihap, stomatit, mide bulantısı, ishal, anorektal bölgede ülserler, kusma, alt karında ağrı ve disfaji. Bununla birlikte, nekrotizan kolit, özofajit, gastrointestinal sistemde perforasyon, kistik intestinal pnömatozis, peritonit ve tıbbi sıvı verildiğinde kusma meydana gelebilir;
• idrar bozuklukları: idrar retansiyonu veya bozuklukları ve ayrıca böbrek yetmezliği;
• deri altı tabakası ve epidermis: eritem, ülserler, büllöz dermatit, ürtiker, vaskülit, ayak ve avuç içlerinde yanma ve ağrı, alopesi, hiperpigmentasyon ve ekzokrin nötrofilik hidradenit;
• hepatobiliyer sistem sorunları: karaciğer fonksiyon bozukluğu, karaciğer enzimlerinde artış ve sarılık;
• Diğer belirtiler: rabdomiyoliz, hiperürisemi, artralji, hipertermi, göğüs kemiğinde veya kaslarda ağrı ve enjeksiyon bölgesinde tromboflebit;
• Alerjik belirtiler: anjiyoödem veya anafilaksi.

İlacın yan etkileri arasında polimorfonükleer granülositlerde ve trombositlerde azalma da bulunur. Önemli ölçüde azalırlarsa, tedavi askıya alınmalı veya tamamen kesilmelidir.

Alexan erkeklerde tedavisi mümkün olmayan kısırlığa yol açabildiğinden tedaviye başlamadan önce spermin kriyoprezervasyonu gereklidir.

Sitarabin sendromunun gelişimi.

Böyle bir rahatsızlıkta kas ve kemikleri etkileyen ağrılar, güçsüzlük, hipertermi, konjonktivit ve makülopapüler döküntüler görülür. Sendromun gelişimi enjeksiyon anından itibaren 6-12 saat sonra ortaya çıkabilir. Sendrom genellikle GCS yardımıyla ortadan kaldırılır. Durum düzelirse, ilaç ve GCS kombinasyonu kullanılarak tedaviye devam edilir ve sonuç alınamazsa ilaç tamamen kesilir.

Büyük dozda ilaç verildiğinde görülen özel durumlar:

• kan hasarı: pansitopeni gelişimi (şiddetli de olabilir);
• gastrointestinal bozukluklar: karaciğer apsesi, bağırsak perforasyonu, bağırsak tıkanıklığıyla birlikte görülen nekroz, peritonit, hiperbilirubinemi ve hepatik ven trombozu ile seyreden karaciğer hastalığı;
• görme bozuklukları: kornea üzerinde toksik etki;
• kardiyovasküler fonksiyon sorunları: ölümcül kardiyomiyopati;
• Sistemik bulgular: nistagmus, ataksi, titreme, konsantrasyon güçlüğü, dizartri ve koma.

Aşırı doz

İlacın aşırı dozda alınması kemik iliği aktivitesini baskılayarak aşırı kanamaya, nörotoksik lezyonlara ve potansiyel olarak ölümcül enfeksiyonlara neden olur.

4,5 g/m2'lik tek dozda, 12 saat arayla 12 infüzyonun (her biri 60 dakika) intravenöz uygulanması, tedavi edilemez ve ölümcül MSS hasarına ^{neden oldu.}

Zehirlenme durumunda tedaviyi kesip destekleyici işlemler (tam kan veya trombosit transfüzyonu ve bununla birlikte antibiyotik tedavisi) yapmak gerekir.

İntratekal kullanım sırasında kazara aşırı doz alınması durumunda, BOS drenajı yapılır ve buna izotonik NaCl değişimi uygulanır.

Hemodiyaliz serum sitarabin düzeylerini düşürebilir, ancak sitarabin zehirlenmesinde diyalizin etkinliğine ilişkin bilgi yoktur.

Sitarabinin panzehiri yoktur.

[ 16 ]

Diğer ilaçlarla etkileşimler

Sitarabin, miyelosüpresanlar ve onkolitik ilaçların sitotoksik ve immünosüpresif aktivitesini ve ayrıca kombinasyon prosedürlerinde radyasyon tedavisini artırabilir. Karmaşık tedavi yöntemi ilaç dozajlarında değişiklikler gerektirebilir.

İlaç, 5-florositozin elementinin etkinliğini önemli ölçüde zayıflatır. Bu ilaçlar birleştirilemez.

Alexan, digoksinin denge plazma değerlerini değiştirir, ancak seviyesini etkilemez. Sitarabin kullanımı sırasında digitoksine geçilmesi önerilir.

İn vitro testler, ilacın Klebsiella pneumoniae enfeksiyonlarında gentamisin etkisini azalttığını göstermektedir. Bu tür lezyonlar ve sitarabin ihtiyacı durumunda, antibiyotik tedavisini değiştirme seçeneği düşünülmelidir.

İlaç flusitozinin etkilerini zayıflatır.

İlaç bağışıklık tepkisini zayıflatır, bu da canlı aşılar kullanılarak yapılan aşılama durumunda teorik olarak ölümcül enfeksiyonlara yol açabilir. Sitarabin kullanımı sırasında yalnızca inaktif aşılara izin verilir, ancak bunların etkinliğinin zayıfladığı dikkate alınmalıdır.

İlaç başka solüsyonlarla (çözücü olarak sunulan infüzyon maddeleri hariç) birleştirilmemelidir.

Oksasilin, nafsilin, 5-florourasil ile insülin, heparin, sodyum metilprednizolon süksinat ve benzilpenisilin ile metotreksat gibi ilaçlarla fiziksel uyumsuzluk gözlenmektedir.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Depolama koşulları

Alexan'ın 25°C'yi aşmayan sıcaklıklarda saklanması gerekir.

Raf ömrü

Alexan, ilacın üretim tarihinden itibaren 2 yıllık süre içerisinde kullanılabilir.

Çözücü kullanıldığında (%5 glukoz veya izotonik NaCl) ilacın stabilitesi 4 gün (2-8°C'de) veya 24 saat (10-25°C'de) korunur.

Sıvı, 24 saat (sıcaklık 2-8°C) veya 12 saat (sıcaklık 10-25°C) boyunca mikrobiyolojik saflığını korur.

Çocuklar için başvuru

Pediatride ilacın kullanımının güvenliğine ilişkin kesin bir bilgi yoktur. İlaçların kombinasyon halinde uygulandığı ve sonunda ölüme yol açan miyelositik lösemi hastalarında ilerleyici bir biçimde gecikmiş yükselen paralizi meydana geldiğine dair bilgiler vardır.

Analoglar

İlacın analogları Sitarabin ve Sitosar ile Sitastadin ilaçlarıdır.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]