İkiz çalışmalar, mRNA HIV aşısı geliştirmede ilk başarıları ortaya koyuyor

HIV aşısı geliştirme çabaları, çeşitli HIV varyantlarında nötralize edici antikorların doğru bölgelere hedeflenmesindeki zorluklar nedeniyle yavaşlamıştır. Nötralize edici antikorlar, bağışıklık sistemi tarafından üretilen ve virüslere, bakterilere veya diğer patojenlere bağlanarak aktivitelerini engelleyen proteinlerdir.

Güncel yaklaşımların çoğu, virüsün yüzeyinde bulunan ve konak hücrelere tutunma ve giriş için gerekli olan yapılar olan HIV-1 zarf glikoproteininin (Env) çözünür protein trimerlerine dayanmaktadır. Bu çalışmalar, virüsün işlevsel sivri ucunu yakından taklit eden ve çok çeşitli HIV varyantlarında ortak olan korunmuş bölgeleri hedefleyebilecek nötralize edici antikorlar için bir eğitim hedefi görevi gören, stabil ve doğal görünümlü Env trimerleri oluşturmaya odaklanmıştır.

Moleküler olarak karmaşık bir dizi engel, bu aşıların amaçlandığı gibi çalışmasını engellemiştir. Doğal trimerler antikor üretimini tetiklese de nötralize edici değildirler ve bağlanma ve giriş işlevlerini engellemeyen Env trimer tabanının kısımlarını hedef alma eğilimindedirler.

Science Translational Medicine dergisinde yayımlanan iki yeni araştırma, HIV'e karşı mRNA aşılarının denemelerinden elde edilen sonuçları sunuyor.

Scripps Enstitüsü'nden bir bilim insanları ekibi, bağışıklık tepkisini hedef dışı bölgelerden uzaklaştıran ve bağlanma ve giriş bölgelerine odaklanan mRNA kodlu bir HIV aşısı geliştirdi.

"mRNA Kodlu Zar Bağlı HIV Zarf Trimeri ile Aşılama Hayvan Modellerinde Nötralize Edici Antikorları Tetikliyor" adlı çalışmada araştırmacılar, stabilize edilmiş HIV Env trimerinin (BG505 MD39.3) mRNA ile iletilen versiyonlarını çözünür ve zar bağlı formlarda üretip karşılaştırarak, bunların bağışıklık yanıtını ilgi duyulan hedef bölgelere yönlendirme yeteneklerini değerlendirdiler.

Çözünebilir versiyonda, hücrelere HIV Env trimerlerini sentezlemeleri talimatı verilir ve bunlar translasyondan sonra hücre dışı boşluğa salınır. Bu proteinler hücre zarına bağlı değildir ve serbestçe yüzer.

Membran bağlı versiyonda hücreler, transmembran bir alan aracılığıyla hücre yüzeyine bağlanan HIV Env trimerlerini sentezler.

Sonuçlar, zarla çevrili HIV zarf trimerinin tavşanlarda ve primatlarda (rezüs makakları) aynı antijenin çözünür versiyonundan daha üstün nötralize edici antikorlar ortaya çıkardığını gösterdi.

T hücresi yanıt analizleri, her iki mRNA aşı grubunda da güçlü CD4+ T hücresi yanıtları ortaya koydu. Zar bağlı mRNA aşısı alan hayvanların çoğunda CD8+ T hücresi yanıtları tespit edildi ve çözünür versiyon grubunda neredeyse hiç yoktu. Hedef dışı bellek B hücresi bağlanması ise daha az sıklıkta görüldü. Bağışıklamadan yaklaşık bir yıl sonra alınan kemik iliği örnekleri, kalıcı Env'ye özgü plazma hücreleri gösterdi.

Fred Hutchinson Kanser Merkezi tarafından yürütülen bir klinik çalışma, insanlarda ilk kez mRNA HIV aşılarının nötralize edici antikorları tetikleyebileceğini göstermiştir. Sonuçlar, mRNA kodlu membrana bağlı HIV zarf trimerlerinin katılımcıların çoğunda nötralize edici bir antikor yanıtı oluşturduğunu göstermiştir.

"mRNA Kodlu Zar Bağlı HIV Zarf Trimerleriyle Aşılama İkinci Kademe Nötralize Edici Antikorları Tetikliyor" adlı birinci faz klinik çalışmada, araştırmacılar, stabilize edilmiş HIV Zarf Trimerlerini çözünür veya zar bağlı formlarda kodlayan üç aşı yapısı geliştirdiler. Üçüncü versiyon, trimerdeki istenmeyen konformasyonel değişiklikleri azaltmak için CD4 bağlanmasını engelleyen bir mutasyon içeriyordu.

Çalışmaya, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki 10 merkezde 18-55 yaş arası 108 HIV negatif yetişkin katıldı. Katılımcılara altı aşı rejiminden birinin üç dozu uygulandı. Membran bağlantılı trimerlerle yapılan üç aşılama, katılımcıların %80'inde nötralize edici antikorlar oluşturdu. Yanıt ikinci dozdan sonra ortaya çıktı ve üçüncü dozdan sonra arttı.

Son aşılamadan altı ay sonra serumdaki başlık antikorları tespit edilebilir düzeyde kaldı. Bu grupta hedef dışı epitoplara bağlanan antikor oranı daha yüksekti ve hafıza B hücrelerinin bağlanma ve giriş fonksiyonlarından sorumlu Env trimerinin nötralize edici kısımlarına bağlanma sıklığı daha yüksekti.

Bir güvenlik uyarısı tespit edildi: Katılımcıların %6,5'inde hafif ila orta şiddette kronik ürtiker gelişti. Tüm aşı versiyonları bu olayla ilişkiliydi. Semptomların çoğu antihistaminiklerle düzeldi veya iyileşti, ancak iki katılımcıda semptomlar 32 aydan uzun sürdü. Şiddetli bir ürtiker vakası kısa süreli hastaneye yatış gerektirdi.

Yazarlar, membrana bağlı HIV trimerlerini kodlayan mRNA aşılarının, ikinci kademe nötralize edici antikorları (HIV'e dirençli), kalıcı B hücresi hafıza tepkilerini ve CD4+ T hücresi aktivitesini ortaya çıkarmada etkili olduğu sonucuna varmışlardır.

Üretilen antikorlar büyük ölçüde suşa özgü kalsa da, bu iki yayının sonuçları, mRNA teknolojisi kullanılarak bir HIV aşısının geliştirilmesinde önemli adımlar teşkil etmektedir. HIV'e karşı geniş kapsamlı koruma sağlamak için nötralize edici aktiviteyi artırmaya yönelik daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulacaktır.