ARID1A gen mutasyonu tümörleri immünoterapiye duyarlı hale getiriyor

İmmünoterapi son yıllarda kanser tedavisinde devrim yarattı. İmmünoterapi, tümörleri doğrudan hedeflemek yerine hastaların bağışıklık sistemlerini tümörlere daha etkili bir şekilde saldırmaya yönlendirir. Bu, özellikle tedavisi zor bazı kanserler için etkilidir. Ancak, tüm kanser hastalarının yarısından azı mevcut immünoterapilere yanıt veriyor ve bu da hangi hastaların tedaviden en çok fayda görme olasılığını tahmin edebilen biyobelirteçleri belirlemeye yönelik acil bir ihtiyaç yaratıyor.

Bilim insanları son zamanlarda, tümörlerinde ARID1A geninde mutasyon olan hastaların, kanserle savaşan bağışıklık hücrelerini aktif tutarak çalışan bir immünoterapi türü olan bağışıklık kontrol noktası blokajına olumlu yanıt verme olasılıklarının daha yüksek olduğunu fark ettiler.

Salk Enstitüsü araştırmacıları, ARID1A gen mutasyonunun endometrial, over, kolorektal, gastrik, karaciğer ve pankreas kanserleri de dahil olmak üzere birçok kanser türünde mevcut olması nedeniyle, bunun tedavi duyarlılığına nasıl katkıda bulunabileceğini ve klinisyenlerin bu bilgiyi her hasta için kanser tedavisini kişiselleştirmek amacıyla nasıl kullanabileceklerini merak ettiler.

Cell dergisinde yayımlanan yeni araştırma, ARID1A mutasyonunun, antiviral benzeri bir bağışıklık tepkisi yoluyla tümöre kanserle savaşan bağışıklık hücrelerini çekerek, tümörleri immünoterapiye duyarlı hale getirdiğini gösteriyor.

Araştırmacılar, bu mutasyonun ve antiviral bağışıklık tepkisinin, bağışıklık kontrol noktası blokajı gibi belirli immünoterapiler için hastaları daha iyi seçmek için bir biyobelirteç olarak kullanılabileceğini öne sürüyorlar. Bu bulgular ayrıca, diğer tümörleri immünoterapiye daha duyarlı hale getirmek için ARID1A ve ilgili proteinleri hedef alan ilaçların geliştirilmesini de teşvik ediyor.

"Bu, hastalar için kanser tedavisinin sonucunu gerçekten değiştirebilir," dedi çalışmanın kıdemli yazarı Doçent Diana Hargreaves. "ARID1A mutasyonu olan hastaların zaten bir bağışıklık tepkisi var, bu yüzden yapmamız gereken tek şey, tümörlerini içeriden yok etmelerine yardımcı olmak için bu tepkiyi bağışıklık kontrol noktası blokajıyla güçlendirmek."

ARID1A mutasyonu olan kişilerin bağışıklık kontrol noktası blokajına iyi yanıt verdiği bilinmesine rağmen, ikisi arasındaki kesin bağlantı belirsizliğini korudu. Mekanizmayı aydınlatmak için Salk Enstitüsü'ndeki bilim insanları hem ARID1A mutasyonu hem de işlevsel ARID1A içeren melanom ve kolorektal kanser fare modellerini kullandılar.

Kaynak: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.025

Ekip, ARID1A mutasyonu olan tüm modellerde güçlü bir bağışıklık tepkisi gözlemledi, ancak ARID1A'nın işlevsel olduğu modellerde gözlemlemedi, bu da ARID1A mutasyonunun gerçekten de bu tepkiyi yönlendirdiği fikrini destekliyor. Peki bu moleküler düzeyde nasıl işliyor?

"ARID1A'nın uygun DNA organizasyonunu koruyarak çekirdekte önemli bir rol oynadığını bulduk," diyor çalışmanın ilk yazarı ve Hargreaves laboratuvarında lisansüstü öğrencisi olan Matthew Maxwell. "İşlevsel ARID1A olmadan, serbest DNA kesilebilir ve sitozole salınabilir, bu da bağışıklık kontrol noktası blokajı ile güçlendirilebilen istenen bir antiviral bağışıklık tepkisini aktive eder."

ARID1A geni, DNA'mızın şeklini düzenlemeye ve genom stabilitesini korumaya yardımcı olan bir proteini kodlar. ARID1A mutasyona uğradığında, kanser hücrelerinde Rube Goldberg benzeri bir olaylar zincirini başlatır.

Öncelikle, işlevsel ARID1A eksikliği DNA'nın sitozole salınmasıyla sonuçlanır. Sitozolik DNA daha sonra antiviral bir alarm sistemi olan cGAS-STING yolunu aktive eder, çünkü hücrelerimiz viral enfeksiyonlara karşı koruma sağlamak için sitosoldeki herhangi bir DNA'yı yabancı olarak işaretlemeye adapte olmuştur. Sonuç olarak, cGAS-STING yolu bağışıklık sistemini T hücrelerini tümöre çekmek ve onları özel kanser öldürücü T hücrelerine dönüştürmek için harekete geçirir.

Her adımda, bir öncekine bağlı olarak, bu olaylar zinciri -ARID1A mutasyonu, DNA kaçışı, cGAS-STING alarmı, T hücresi alımı- tümördeki kanserle savaşan T hücrelerinin sayısında artışa yol açar. Daha sonra bağışıklık kontrol noktası blokajı, bu T hücrelerinin aktif kalmasını sağlamak ve kanseri yenme yeteneklerini artırmak için kullanılabilir.

"Bulgularımız, bir ARID1A mutasyonunun anti-tümör bağışıklık tepkisine katkıda bulunabileceği yeni bir moleküler mekanizma sağlıyor," diyor Hargreaves. "Bu bulgularda heyecan verici olan şey, bunların translasyonel potansiyelidir. ARID1A mutasyonlarını, bağışıklık kontrol noktası blokajı için hastaları seçmek için kullanabiliriz ve şimdi ARID1A'yı veya protein kompleksini inhibe eden ilaçların diğer hastalarda immünoterapiyi daha da geliştirmek için kullanılabileceği bir mekanizma görüyoruz."

Araştırmacılar, bağışıklık kontrol noktası blokajının ARID1A mutasyonlu kanserlerde daha etkili olduğu mekanizmayı tanımlayarak, klinisyenlere ARID1A mutasyonu olan hastalar için bu immünoterapiye öncelik vermeleri için bir gerekçe sunuyor. Bu bulgular, kanser tedavisini kişiselleştirmeye doğru önemli bir adımdır ve ARID1A ve protein kompleksini hedef alan yeni tedavilerin geliştirilmesine ilham verir.

Salk Enstitüsü ekibi, bulgularının ileride ARID1A mutasyonlarıyla ilişkili çeşitli kanser türlerine sahip hastaların tedavi sonuçlarını iyileştireceğini umuyor ve bu klinik çeviriyi Kaliforniya Üniversitesi, San Diego ile iş birliği içinde araştırmayı amaçlıyor.