Zidovudin

Zidovudin doğrudan etkili bir antiviral ilaçtır. Nükleotid ve nükleozid ters transkriptaz inhibitörleri grubuna aittir.

Endikasyonları Zidovudina

Yetişkinlerde ve çocuklarda HIV tedavisinde kullanılan diğer antiretroviral ilaçlarla kombinasyon tedavisi için endikedir.

Ayrıca gebe bir kadında (14+ hafta) HIV testinin pozitif çıkması durumunda patolojinin fetüse geçmesini önlemek ve yenidoğanda hastalığın birincil önlenmesini sağlamak amacıyla da kullanılır.

[ 1 ]

Tahliye formu

100 veya 250 mg'lık kapsüller halinde mevcuttur. Blister ambalaj 10 kapsül içerir. Paket 10 şerit (kapsül hacmi 100 mg) veya 4 şerit (kapsül hacmi 250 mg) içerir.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakodinamik

Zidovudin, viral DNA replikasyon süreçlerinin seçici bir inhibitörüdür.

Hücreye (enfekte veya hasarsız) girdikten sonra, timidilat kinaz ve timidin kinaz gibi elementlerin yanı sıra non-spesifik kinazların katılımıyla fosforilasyon süreci meydana gelir ve bunun sonucunda mono-, di- ve trifosfat bileşikleri oluşur.

Zidovudin trifosfat maddesi, viral ters transkriptazın bir substratıdır. Zidovudin DNA taşıyıcısının matrisi içinde viral DNA oluşumunu dolaylı olarak etkiler. Madde, yapısı itibariyle timidin trifosfat ile benzerlikler gösterir, enzimle sentez için onun rakibidir. Bileşen, viral DNA'nın provirüs zincirine entegre edilir ve böylece daha fazla büyümesini engeller. Ayrıca T4 hücrelerinin sayısını artırır ve vücudun bulaşıcı süreçlere karşı bağışıklık tepkisini güçlendirir.

Zidovudinin HIV ters transkriptazına karşı inhibitör özellikleri, insan DNA polimerazına karşı inhibitör özelliklerinden yaklaşık 100-300 kat daha fazladır.

İn vitro testler, nükleozid analoglarının 3 ilaç kombinasyonunun veya 2 nükleozid analoğunun bir proteaz inhibitörüyle birlikte kullanılmasının, monoterapiden veya 2 ilacın kombinasyonundan HIV kaynaklı sitopatik özellikleri baskılamada daha etkili olduğunu göstermiştir.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Farmakokinetik

Etkin madde gastrointestinal sistemden %60-70 biyoyararlanım oranıyla iyi emilir. Her 4 saatte bir 5 mg/kg kapsül alındıktan sonra plazmadaki en yüksek seviye 1,9 μg/l'dir. İlacın en yüksek serum konsantrasyonuna ulaşması için 0,5-1,5 saat gerekir.

Madde BBB'den geçer ve beyin omurilik sıvısındaki ortalama değerleri plazma konsantrasyonunun yaklaşık %24'üdür. Ayrıca plasentadan geçer ve fetal kanda ve amniyon sıvısında gözlenir. Proteinle sentez %30-38'dir.

Glukuronik asitle konjugasyon süreci karaciğerin içinde gerçekleşir. Ana parçalanma ürünü böbrekler yoluyla atılan ve antiviral özelliği olmayan 5-glukuronil azidotimidindir. Zidovudin böbrekler tarafından atılır - maddenin %30'u değişmeden atılır ve diğer %50-80'i glukuronidler şeklinde atılır.

Sağlıklı böbrek fonksiyonu sağlandığı takdirde serumdan aktif maddenin yarı ömrü yaklaşık 1 saattir (yetişkinler için) ve böbrek fonksiyon bozukluğu durumunda (CC değeri 30 ml/dakikadan az olan) 1,4-2,9 saattir. 2 haftalık/13 yaşındaki çocuklarda bu süre yaklaşık 1-1,8 saat, 13-14 yaşındaki ergenlerde ise yaklaşık 3 saattir. Anneleri ilacı alan yenidoğanlarda bu rakam yaklaşık 13 saattir.

İlaç vücutta birikmez. Karaciğer yetmezliği veya sirozu olan kişilerde glukuronik asitle sentez sürecinin yoğunluğunun azalması nedeniyle birikme görülebilir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda, bozunma ürünleri (glukuronik asitle konjugatlar) birikebilir ve bu da toksik etki geliştirme olasılığını artırır.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Dozlama ve uygulama

Tedavi süreci HIV tedavisinde deneyimli bir hekimin gözetiminde olmalıdır.

30+ kg ağırlığındaki çocukların ve yetişkinlerin günde 500-600 mg (2 dozda) ilaç almaları gerekir. İlaç diğer antiretroviral ilaçlarla kombine edilmelidir.

İlacın tam dozunun kullanılmasını sağlamak için, kapsülü çiğnemeden veya açmadan bütün olarak yutmak gerekir. Hasta tüm kapsülü yutamıyorsa, kapsülü açmasına ve ardından içeriğini yiyecek veya sıvı ile karıştırmasına izin verilir (bu kısım kapsül açıldıktan hemen sonra yenmelidir/içilmelidir).

21-30 kg ağırlığındaki çocuklarda doz günde iki kez 200 mg'dır (diğer antiretroviral ilaçlarla birlikte de kullanılabilir).

14-21 kg ağırlığındaki çocuklarda doz sabah 100 mg, yatmadan önce 200 mg'dır.

8-14 kg ağırlığındaki çocuklara günde 2 kez 100 mg ilaç verilir.

Kapsülün tamamını yutamayan 8 kg'dan daha az ağırlığa sahip çocuklarda ilaç ağızdan alınan çözelti formunda reçete edilir.

Virüsün anneden fetüse geçmesini önlemek için - hamile kadınlar için (14 haftadan büyük), günlük dozaj oral yoldan ilacın 500 mg'ıdır (günde 5 kez 100 mg) (bu modda tedavi doğuma kadar sürer). Doğum sırasında, infüzyon solüsyonu formunda Zidovudin, 1 saat boyunca 2 mg / kg oranında ve ardından göbek kordonu kesilene kadar her zaman 1 mg / kg / saat oranında uygulanır.

Yenidoğanlar için ilaç, her 6 saatte bir 2 mg/kg miktarında oral solüsyon olarak reçete edilir (doğumdan 12 saat sonra başlayın ve çocuk 6 haftalık yaşına ulaşana kadar devam edin). İlacın oral yoldan uygulanması mümkün değilse, çocuğa yarım saat içinde intravenöz infüzyon solüsyonu verilir - her 6 saatte bir 1,5 mg/kg.

Sezaryen planlanıyorsa, infüzyon ameliyattan 4 saat önce başlatılmalıdır. Yalancı doğum sancıları başlarsa, ilacın infüzyonu durdurulmalıdır.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Hamilelik Zidovudina sırasında kullanın

İlacın insan plasentasına nüfuz edebildiği gösterilmiştir. Zidovudinin hamile kadınlarda kullanımı hakkında sınırlı bilgi olduğundan, yalnızca kadına yönelik potansiyel faydanın fetüs üzerindeki olumsuz etki olasılığından daha ağır basması durumunda, 14 haftaya kadar olan hamilelik sırasında alınmasına izin verilir.

Serum laktat düzeylerinde orta düzeyde geçici bir artış olduğuna dair raporlar vardır. Bu, rahimde veya doğumda nükleozid ters transkriptaz inhibitörlerine maruz kalan bebeklerde ve yenidoğanlarda oluşan mitokondriyal disfonksiyondan kaynaklanıyor olabilir. Ancak, bu bulgunun klinik önemi hakkında veri yoktur.

Gelişimsel gecikmeler ve çeşitli nörolojik patolojiler hakkında da izole veriler bulunmaktadır. Ancak, bu bozukluklar ile nükleozid ters transkriptaz inhibitörlerinin intrauterin gelişim sırasında veya doğumda etkisi arasındaki ilişki belirlenmemiştir. Bu bilgi, hamile kadınlarda antiretroviral ilaçların kullanımına ilişkin mevcut önerileri (HIV enfeksiyonunun dikey bulaşmasını önlemek için) etkilememektedir.

Kontrendikasyonlar

İlacın kontrendikasyonları arasında:

• zidovudin veya ilacın diğer bileşenlerine karşı aşırı duyarlılığın varlığı;
• kanda aşırı düşük nötrofil sayısı (0,75 x 10 9/L'den az) veya anormal derecede düşük hemoglobin düzeyleri (7,5 g/dL veya 4,65 mmol/L'den az);
• Yenidoğanda hiperbilirubinemi varlığı, fototerapi dışında ek tedavi yöntemlerinin gerekli olması veya transaminaz düzeyinin normalin 5+ katı üzerine çıkması.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Yan etkiler Zidovudina

İlacın kullanımı sonucunda aşağıdaki yan etkiler ortaya çıkabilir:

• kardiyovasküler sistem: göğüs ağrısı, güçlü kalp atışı ve kardiyomiyopati gelişimi;
• lenfatik ve hematopoietik sistem organları: trombositopeni, lökopeni, nötropeni veya pansitopeni (kemik iliği hipoplazisi ile) gelişimi;
• sinir sistemi organları: baş ağrısı ile baş dönmesi, uyuşukluk hissi veya tam tersine uykusuzluk, zihinsel aktivitenin bozulması, nöbetlerin, parestezi veya titremelerin gelişmesi. Ayrıca halüsinasyonların, konfüzyonun, psikomotor ajitasyonun ve diksiyonla ilgili sorunların ortaya çıkması, ensefalopati veya ataksi gelişimi ve koma hali;
• ruhsal bozukluklar: depresyon veya anksiyete gelişimi;
• sternum, mediastinum ve solunum sistemi organları: öksürük veya nefes darlığı görünümü;
• Gastrointestinal organlar: karın ağrısı, mide bulantısı, ishal, kusma ve şişkinlik. Ayrıca dispeptik semptomlar, ağız mukozasının pigmentasyonu, yutma sorunları, tat tomurcuğu bozuklukları ve gastrit veya pankreatit gelişimi;
• sindirim sistemi organları: karaciğer enzimlerinin aktivitesinde geçici artış, sarılık gelişimi, hiperbilirubinemi, hepatit ve ayrıca karaciğer fonksiyon bozukluğu (örneğin, steatozlu şiddetli hepatomegali);
• idrar sistemi organları: kanda kreatinin ve üre konsantrasyonunun artması ve buna ek olarak idrara çıkmada artış;
• kas-iskelet sistemi ve bağ dokuları: miyopati veya miyalji gelişimi;
• metabolik süreçler: anoreksiya, laktik asidoz veya hiperlaktatemi gelişimi ve buna ek olarak vücuttaki yağ rezervlerinin birikmesi/yeniden dağıtılması;
• meme bezleri ve üreme sistemi organları: jinekomasti gelişimi;
• bağışıklık sistemi organları, deri altı dokusu ve cilt: tahammülsüzlük belirtileri - kaşıntı, döküntüler, anjiyoödem, kellik, hiperemi ve fotosensitivite, ayrıca ürtiker, şiddetli terleme, tırnakların ve cildin pigmentasyonu;
• Diğerleri: artan yorgunluk, halsizlik hissi, ateş, titreme, asteni ve bunlara ek olarak grip benzeri bir sendromun gelişmesi ve genel ağrının ortaya çıkması.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Aşırı doz

İlaç aşırı dozunun spesifik belirtileri yoktur - genellikle olumsuz reaksiyon belirtileri şeklinde kendini gösterir (baş ağrıları, şiddetli yorgunluk, kusma; bazen hematolojik değişiklikler meydana gelir). Kan içindeki etkin madde düzeyinin gerekli terapötik konsantrasyonları 16+ kat aştığı, ancak bunun herhangi bir biyokimyasal, tıbbi veya hematolojik komplikasyona neden olmadığı, bilinmeyen miktarlarda ilaç kullanımı hakkında bilgi vardır.

İlaç aşırı dozunda zehirlenme durumunda, hastanın ayrıntılı muayenesi yapılarak zehirlenme belirtilerinin belirlenmesi ve ardından gerekli destekleyici tedavinin uygulanması gerekir.

Periton diyalizi ve hemodiyaliz işlemlerinin zidovudin atılımı üzerinde çok az etkisi vardır, ancak glukuronid parçalanma ürününün atılımını artırırlar.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Diğer ilaçlarla etkileşimler

Zidovudin atılımı, esas olarak karaciğerdeki konjugasyon süreciyle gerçekleşir ve onu inaktif bir glukuronid bozunma ürününe dönüştürür. Hepatik metabolizma yoluyla atılan aktif bileşenler, zidovudin metabolizmasını inhibe edebilir.

Zidovudinin atovaquonun farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkisine dair veri yoktur, ancak ikincisinin zidovudinin metabolizma hızını glukuronid parçalanma ürününe göre azaltabildiği dikkate alınmalıdır (bileşenin AUC'si %33 artar, ancak glukuronidin maksimum plazma konsantrasyonu %19 azalır). Pneumocystis carinii'nin neden olduğu akut pnömoninin tedavisinde 3 hafta boyunca alınan günlük 500 veya 600 mg'lık atovaquon dozuyla, istenmeyen reaksiyonların sıklığı bireysel olarak artar. Bunun nedeni kan plazmasındaki zidovudin seviyesinin artmasıdır. Atovaquon kullanılarak uzun süreli bir tedavi sürecinde hastanın durumunun dikkatle izlenmesi gerekir.

Klaritromisin, zidovudinin emilimini azaltabileceğinden, bu ilaçların alımı arasında 2 saatlik ara olması gerekir.

Lamivudin ile kombine edildiğinde, pik zidovudin düzeylerinde orta düzeyde bir artış olur (%28), ancak AUC değerlerinde anlamlı bir değişiklik olmaz. Zidovudin, lamivudinin farmakokinetik özelliklerini etkilemez.

Bireysel hastalarda fenitoinin kan seviyelerinin azaldığına dair bilgiler vardır (zidovudin ile birlikte kullanıldığında), ancak bir hastada aksine değerlerin arttığına dair bilgiler de vardır. Sonuç olarak, bu ilaçların eş zamanlı uygulanması durumunda fenitoin değerlerinin yakından izlenmesi gerekir.

Metadon, valproik asit veya flukonazol ile birlikte kullanıldığında, zidovudin'in AUC'si, klirens katsayısında buna karşılık gelen bir azalma ile artar. Bilgi sınırlı olduğundan, bu gerçeğin klinik önemi bilinmemektedir. Hasta, zidovudin toksisitesi semptomlarının varlığını derhal tespit etmek için yakından izlenmelidir.

Zidovudin, HIV için kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak kullanıldığında, ribavirin kullanımıyla ilişkili olan anemi semptomlarında bir alevlenme gözlemlenmiştir (ancak bu gerçeğin kesin mekanizması hala belirsizdir). Sonuç olarak, bu ilaçların birleştirilmesi önerilmez. Doktorun, zidovudin yerine kombinasyon antiretroviral tedavisi için alternatif bir analog reçete etmesi gerekecektir (eğer böyle bir tedavi zaten başlatılmışsa). Bu önlem, özellikle zidovudin alımından kaynaklanan anemi öyküsü olan kişiler için önemlidir.

Sınırlı veriler probenesidin zidovudinin yarı ömrünü ve AUC'sini uzatabileceğini ve ayrıca glukuronidasyonu azaltabileceğini göstermektedir. Glukuronidin (ve muhtemelen zidovudinin) böbrek atılımı probenesid tarafından azaltılır.

Sınırlı verilere göre rifampisin ile kombinasyon zidovudinin EAA değerini yaklaşık %48±34 oranında azaltmaktadır, ancak bu olgunun klinik önemi belirlenememiştir.

Stavudin ile birlikte kullanıldığında, bu maddenin hücre içindeki fosforilasyon süreçlerinin inhibisyonu mümkündür. Bu nedenle, bu ilaçların birlikte kullanılması önerilmez.

Diğer etkileşimler: Birçok aktif bileşen (kodein ve metadon ile morfin, indometasin ile ketoprofen, aspirin ve naproksen, ayrıca isoprinosin ile lorazepam, dapson, oksazepam, klofibrat ve simetidin (ve diğer ilaçlar) dahil) glukuronidasyonu rekabetçi bir şekilde inhibe ederek veya karaciğerdeki mikrozomal metabolizmayı doğrudan inhibe ederek zidovudin metabolizmasını etkileyebilir. Bu nedenle, bu ilaçların kombine kullanımının olası etkisi, özellikle kronik tedavi sırasında dikkate alınmalıdır.

Eş zamanlı kullanım (çoğunlukla akut vakalarda) miyelosupresif veya nefrotoksik ilaçlarla (örneğin, dapson, biseptol ve sistemik pentamidin, ayrıca flusitozin, interferon ve amfoterisin ile vinkristin, ayrıca gansiklovir ve doksorubisin ile vinblastin) zidovudinin negatif özelliklerinde artışa neden olabilir. Bu ilaçlar eş zamanlı olarak kullanılacaksa, böbrek fonksiyonunun ve hematolojik parametrelerin dikkatli bir şekilde izlenmesi gerekir. Gerekirse, her iki ilacın veya bunlardan birinin dozu azaltılmalıdır.

Zidovudin alan hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar gelişebileceğinden, bazen profilaksi için antimikrobiyal ilaçlar reçete edilir. Bunlara pirimetamin, ko-trimoksazol ve pentamidinli asiklovir (aerosol formunda) dahildir. Klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, bu ilaçların kombinasyonunun zidovudine karşı advers reaksiyonların sıklığını artırmadığını göstermektedir.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Depolama koşulları

İlaç, çocukların erişemeyeceği, ilaçlara uygun koşullarda saklanmalıdır. Sıcaklık 25 ^o C'yi geçmemelidir.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Raf ömrü

Zidovudin'in ilacın piyasaya sürülmesinden itibaren 2 yıl süreyle kullanılmasına izin verilmektedir.

[ 38 ]