Vero-fludarabine

Vero-fludarabin, yapısal bir purin analoğu olan antineoplastik bir ilaçtır. İlaç fludarabin fosfat içerir. Bu, ADA bileşeninin deaminasyonuna karşı göreceli dirence sahip olan antiviral madde vidarabinin (element 9-β-D-ara-A) florlanmış bir nükleotid analoğudur.

İnsan vücudunun içinde, ilacın aktif elementi yüksek hızda defosforile edilerek hücreler tarafından emilen 2-floro-ara-A oluşturulur. Daha sonra aktif 3-fosfata (element 2-floro-ara-ATP) göre deoksisitidin kinaz tarafından hücre içinde fosforile edilir.

Endikasyonları Vero-fludarabine

Kronik B hücreli lenfositik löseminin yanı sıra düşük dereceli NHL'de de kullanılır.

Tahliye formu

Bileşen, intravenöz enjeksiyonlar için enjeksiyon tozu formunda salınır. Liyofilizat, 50 mg aktif bileşen içerir ve cam şişelerde satılır.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmakodinamik

Bu metabolik bileşen, ribonükleotid redüktaz ile DNA polimerazını ve ayrıca ε-DNA primaz ile α-, δ- ve DNA ligazını yavaşlatır ve bu da sonuç olarak DNA bağlanmasında yavaşlamaya yol açar. Bununla birlikte, RNA polimeraz 2'de kısmi bir yavaşlama meydana gelir ve sonuç olarak protein bağlanmasında bir azalma meydana gelir.

2-floro-ara-A'nın farmakokinetik parametreleri ile onkolojik tedavinin etkinliği arasında net bir ilişki olduğuna dair doğrulanmış bilgi yoktur. Ancak hematokrit değerlerindeki değişiklikler ve nötropeni görünümü, fludarabin fosfatın sitotoksik özellikleri nedeniyle hematopoezin doza bağlı baskılanmasını doğrulamaktadır.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetik

Fludarabin, insan vücudunda hızla defosforile edilerek bir nükleozid (2-floro-ara-A) oluşturan suda çözünen bir ön ilaçtır (2-floro-ara-A). İntraplazmik protein bağlanması zayıftır.

25 mg/m2'lik bir porsiyonda 2-floro-ara-AMP elementinin KLL'li kişilere yarım saat boyunca tek bir infüzyonu ile ^, 2F-ara-A'nın plazma Cmax değerleri infüzyon prosedürünün sonunda 3,5-3,7 μm'ye eşittir. 5. porsiyondan sonra 2-floro-ara-A'nın karşılık gelen değerleri orta derecede birikir; infüzyonun sonunda ortalama Cmax değerleri 4,4-4,8 μm'ye eşittir. 5 günlük bir rejime göre tedavi ile, 2-floro-ara-A'nın düşük plazma değerleri yaklaşık iki kat artar. 2F-ara-A birikimi birkaç tedavi küründen sonra gelişmez.

Postmaksimal değerler, yaklaşık 5 dakikalık bir başlangıç yarı ömrü ile 3 farmakokinetik faz süresince azalır. Ara yarı ömür yaklaşık 1-2 saattir; son yarı ömür yaklaşık 20 saattir.

2-Floro-ara-A’nın atılımı esas olarak böbrekler yoluyla gerçekleşir. İntravenöz enjeksiyon yoluyla uygulanan dozun %40-60’ı idrarla atılır.

Böbrek fonksiyonları zayıf olan kişilerde sistemik klirens hızı azaldığından ilaç dozunun azaltılması gerekir.

2-floro-ara-A bileşeni lösemik hücrelere aktif olarak hareket eder, orada monofosfata ve sonra 2- ve 3-fosfata refosforilasyona uğrar. İkincisi, ana hücre içi metabolik elementtir (sitotoksik etkiye sahip olan tek elementtir).

KLL'li kişilerin değişmiş lenfositleri içindeki 2-floro-ara-ATP'nin Cmax değerleri ortalama olarak 4 saat sonra kaydedilir ve önemli kişisel değişkenlikle karakterize edilir. Lösemik hücreler içindeki 2-floro-ara-ATP değerleri sürekli olarak 2-floro-ara-A bileşeninin plazma Cmax seviyesini önemli ölçüde aşar ve buradan oluşan birikimin özgüllüğü hakkında bir sonuca varılabilir.

2-floro-ara-ATP’nin hedef hücre bölgelerinden atılımı ortalama 15 ve 23 saatlik yarı ömürle gerçekleşir.

[ 7 ], [ 8 ]

Dozlama ve uygulama

İlaç yarım saat boyunca bir damla yoluyla intravenöz olarak uygulanır. Terapi, daha önce antitümör tedavisi uygulamış deneyimli ve kalifiye bir hekimin gözetiminde gerçekleştirilir.

^İlacın 25 mg/m2'sini - 5 gün boyunca her gün kullanmak gerekir; bu tür kurslar 28 günlük aralıklarla yapılmalıdır. Şişelerden alınan liyofilizat enjeksiyon suyunda (2 ml) seyreltilir. Elde edilen sıvının her 1 ml'si 25 mg fludarabin fosfat bileşeni içerir.

Gerekli doz (insan vücut yüzeyinin büyüklüğüne göre hesaplanır) bir şırıngaya çekilir. Bolus enjeksiyonları için bu tıbbi doz %0,9 NaCl'de (10 ml) çözülür. Bir infüzyon gerçekleştirmek için, şırıngaya çekilen doz yukarıdaki çözeltinin 0,1 l'sinde seyreltilmelidir.

Tedavi döngüsünün süresi, tedavinin etkinliğine ve Vero-Fludarabine karşı tolerans gelişmesine göre belirlenir.

KLL'li kişilerin ilacı maksimum yanıt elde edilene kadar (6 kürden sonra kısmi veya tam remisyon gözlenir) kullanmaları gerekir. Bundan sonra ilacın kullanımı kesilir.

Düşük dereceli NHL'li kişiler, maksimum yanıt (kısmi veya tam remisyon) elde edilene kadar sürekli tedaviye ihtiyaç duyarlar. İstenilen etki elde edildiğinde, 2 kür daha konsolide tedavi seçeneği düşünülür. Yukarıdaki patolojiye sahip kişiler üzerinde yapılan klinik çalışmalarda, çoğu en fazla 8 tedavi kürüne tabi tutulmuştur.

Böbrek disfonksiyonu olan hastaların ilacın dozunu ayarlaması gerekir. Dakikada 30-70 ml aralığında CC seviyesinde, porsiyon %50'ye düşürülür. Toksisite göstergelerini değerlendirmek için dikkatli hematolojik izleme yapılmalıdır.

Kreatinin klirensi değerleri dakikada 30 ml’nin altında ise Vero-Fludarabin reçete edilmemelidir.

[ 11 ], [ 12 ]

Hamilelik Vero-fludarabine sırasında kullanın

İlaç hamilelik ve emzirme döneminde kullanılmaz.

Kontrendikasyonlar

Başlıca kontrendikasyonlar:

• ilaca ve bileşenlerine karşı güçlü kişisel duyarlılık;
• böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klirens değerleri dakikada 30 ml'nin altında);
• dekompanse fazda hemolitik anemi.

[ 9 ]

Yan etkiler Vero-fludarabine

Başlıca yan etkiler arasında;

• hematopoietik organlarda hasar: trombositopeni veya nötropeni ve anemi. Nötrofil sayısı, tedavinin başlangıcından itibaren ortalama 13. günde (3-25 gün aralığında) maksimum azalır ve trombositler - 16. günde (2-32 gün aralığında). Bu durumda, miyelosupresyon yüksek yoğunlukta ve kümülatif olabilir. Fludarabinin uzun süreli kullanımı durumunda görülen T-lenfosit sayısındaki azalma, yeniden aktivasyon nedeniyle gelişen latent viral lezyonlar (örneğin, ilerleyici bir yapıya sahip olan multifokal bir lökoensefalopati formu) dahil olmak üzere fırsatçı enfeksiyon olasılığını artırabilir;
• metabolik bozukluklar: neoplazm lizisi nedeniyle hiperfosfatemi, -kalemi veya -ürisemi meydana gelebilir, ayrıca hipokalsemi, metabolik asidoz, ürat kristalüri, hematüri ve böbrek fonksiyon bozukluğu görülebilir. Neoplazm lizinin ilk belirtisi hematüri ve akut ağrının ortaya çıkmasıdır;
• PNS ve CNS fonksiyonlarının zarar görmesi: polinöropati. Nadiren ajitasyon veya koma, ayrıca konfüzyon ve epileptiform nöbetler görülür;
• duyu organlarının işleyişinde sorunlar: optik siniri etkileyen nevrit gelişimi, görme bozukluğu veya nöropati, körlük;
• solunum sistemi enfeksiyonları: zatürre gelişir. Nadiren, öksürük ve dispneye neden olan pnömonit, pulmoner infiltrasyon veya pulmoner fibrozis oluşur;
• sindirim bozuklukları: anoreksiya, stomatit, mide bulantısı, ishal veya kusma. Bazen trombositopeni gastrointestinal sistemde kanamaya neden olabilir ve pankreas ve karaciğer enzimlerinin aktivitesi artar;
• kardiyovasküler sistem fonksiyon bozuklukları: nadiren aritmiler veya kardiyovasküler yetmezlik görülebilir;
• ürogenital sistemin işleyişinde sorunlar: ara sıra hemorajik sistit meydana gelir;
• epidermisli deri altı dokuların lezyonları: döküntüler. Bazen TEN veya SSD görülür;
• otoimmün belirtiler: otoimmün süreçlerin geçmişinin varlığına veya yokluğuna bakılmaksızın ve Coombs testi verilerine ek olarak, yaşamı tehdit eden bir durumun meydana geldiğine ve bazı durumlarda yaşamı tehdit eden otoimmün belirtilerin (trombositopeni veya hemolitik yapıdaki anemi, pemfigus, trombositopenik purpura ve Evans sendromu gibi otoimmün tipler) fludarabin tedavisi sırasında veya tamamlandıktan sonra geliştiğine dair raporlar vardır;
• Diğer belirtiler: titreme, halsizlik, ateş ve şiddetli yorgunluk, enfeksiyonlar, halsizlik ve periferik ödem (tipik belirtilerdir).

[ 10 ]

Aşırı doz

Vero-Fludarabin çok yüksek dozlarda uygulandığında, merkezi sinir sisteminde tedavi edilemez hasara neden olur, körlüğe ve komaya yol açar. Ayrıca şiddetli trombositopeni ve nötropeni de görülür.

Bir panzehiri yoktur. İlacın kesilmesi ve semptomatik prosedürlerin uygulanması gerekir.

Diğer ilaçlarla etkileşimler

Fludarabinin refrakter KLL tedavisinde pentostatin maddesiyle birlikte kullanımı sıklıkla ölüme neden olur (çünkü bu kombinasyonun akciğerler için yüksek derecede toksisitesi vardır). Bu nedenle bu ilaçların birlikte reçete edilmesi yasaktır.

Fludarabinin tıbbi etkinliği dipiridamol veya diğer adenozin geri alım inhibitörlerinin uygulanmasıyla azalabilir.

Vero-Fludarabin intravenöz sıvısı diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Depolama koşulları

Vero-Fludarabine karanlık bir yerde, çocukların erişemeyeceği ve nemden uzak bir yerde saklanmalıdır. Sıcaklık değerleri 25°C sınırları içindedir.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Raf ömrü

Vero-Fludarabin, ilacın üretim tarihinden itibaren 2 yıllık bir süre boyunca kullanıma onaylıdır.

[ 23 ], [ 24 ]

Çocuklar için başvuru

Fludarabinin pediatrik hastalardaki güvenliliği ve etkililiği araştırılmamıştır.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Analoglar

İlacın analogları Darbines, Flutothera, Flidarin ile Fludarabel, Flugarda ve Fludarabin ile Fludara'dır.

[ 29 ], [ 30 ]