Prostat kanserinin moleküler tanısı

Prostat kanseri (PK) biyobelirteç teşhisinin tarihi üç çeyrek yüzyıla kadar uzanmaktadır. AB Gutman ve arkadaşları (1938) çalışmalarında, PK metastazları olan erkeklerin kan serumunda asit fosfataz aktivitesinde önemli bir artış olduğunu belirtmişlerdir. Daha sonra, asit fosfatazın (PAP) prostat spesifik alt fraksiyonunu belirlemek için daha doğru bir yöntem geliştirilmiştir. Düşük duyarlılık ve özgüllüğe rağmen (vakaların %70-80'inde PAP'ta artış metastatik prostat kanserine eşlik etmiş ve sadece %10-30'unda lokalize olmuştur), bu biyolojik belirteç yaklaşık yarım yüzyıl boyunca ürologların "cephaneliğindeki" ana belirteç olmuştur.

MS Wong ve diğerleri (1979) prostat bezine özgü bir protein tanımladılar ve daha sonra buna prostat özgü antijen (PSA) adını verdiler. PSA'nın yalnızca prostatta lokalize olduğunu ve düzeyinin hem iyi huylu hiperplazi hem de prostat kanserinde yüksek olduğunu gösterdiler. PSA kullanılarak tarama programlarının başlatılması olumlu sonuçlar verdi: hastalık tespit sıklığı %82 arttı, özgül ölüm oranı %8,9'dan %4,9'a düştü ve uzak metastazların görülme sıklığı %27,3'ten %13,4'e düştü.

PSA seviyesini belirleme yönteminin kusurlu olmasının nedeni düşük özgüllüğü, düşük eşik değerinde (4 ng/ml) çok sayıda yanlış negatif sonuçtur. Şu anda prostat kanserinin birçok başka belirteci keşfedilmiştir.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

E-kadherinler

Kadherinler, Ca+-bağımlı hücreler arası yapışmada önemli rol oynayan membran glikoproteinleridir. Hücreler arası "köprülerin" ve komşu epitel hücrelerle bağlantıların kaybının tümör gelişiminin ilk aşamalarından biri olduğu bilinmektedir. Prostat kanserinde sıklıkla görülen azalmış E-kadherin ekspresyonu, hastalığın sağ kalımı, klinik ve morfolojik aşamasıyla ilişkilidir.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Kolajenaz tip IV (MMP-2 ve MMP-9)

Çok sayıda çalışmanın gösterdiği gibi, tümör tarafından üretilen ve hücreler arası matrisin bileşenlerini tahrip eden ana enzimler kolajenaz tip IV'tür (metalloproteinaz-2, -9; MMP-2 ve MMP-9). Bu bağlamda, kolajenaz üretimindeki artış derecesinin tümörün saldırganlığını ve daha fazla lokal yayılma yeteneğini yansıttığı düşünülmektedir.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

P53 ve p63 genleri

Hücre çekirdeğinde bulunan p53 geni, tümör büyümesini baskılayıcı olarak kabul edilir. Hasarlı DNA'ya sahip hücrelerin bölünme döngüsünün sentetik fazına girmesini önler ve apoptozu başlatır. Normal işlevli p53'ün kaybı, kontrolsüz hücre bölünmesine yol açar. p63 geni, p53'ün işlevsel bir homologudur. Üretimi, oluşumunda önemli bir rol oynadığı prostat epitelinin bazal tabakasının karakteristiğidir. Prostat kanserinde, p63 ekspresyonu önemli ölçüde azalır ve bu, immünohistokimyasal inceleme ile tespit edilir.

P21Cip1 ve p27Kip1

P21Cip1 ve p27Kip1 proteinleri, tüm siklin bağımlı kinaz (CDK) tiplerini inhibe eden ve hücrenin bölünme döngüsünün bir sonraki aşamasına girmesini engelleyen tümör baskılayıcılardır. p21 (CDKN1A) ve p27 (CDKN1B) kodlayan genlerdeki mutasyonlar prostat kanserinde oldukça sık bulunur ve bu da hastalığın kötü prognozunu gösterir.

Telomeraz

İnsan hücrelerinin büyük çoğunluğu programlanmış sayıda bölünmeye sahiptir ve bundan sonra apoptoz geçirirler veya hücre döngüsünün G0 fazına girerler. Tekrarlayan kısa nükleotid bölümleri (TTAGGG) içeren kromozomların uç bölümleri olan telomerler, hücre bölünmelerinin "sayaçları" olarak kabul edilir. Telomerler her hücre bölünmesinde kısalır. Ancak telomerler ribonükleoprotein telomerazın yardımıyla da uzatılabilir. Telomeraz aktivitesi, Gleason ölçeğine göre adenokarsinom farklılaşma derecesi ve tümörün yerel saldırganlığı arasında bir ilişki vardır. Şu anda, prostat kanserinin tedavisi için telomeraz inhibitörleri yaratma olasılığı aktif olarak araştırılmaktadır.

DDZ/RSAZ

Bu genin dokuların gelişimini ve farklılaşmasını etkilediği varsayılmaktadır, ancak işlevi henüz güvenilir bir şekilde belirlenmemiştir. Prostat adenokarsinom dokusundaki gen ifadesi oldukça spesifik bir göstergedir. Çeşitli bez patolojisi tiplerinde normal içeriği 34 kata kadar aşılır. DD3/PC3A'nın önemsiz ifadesi yalnızca böbrek dokusunda not edilir. Bugüne kadar, idrarda belirlenen DD3/PC3A ekspresyonunu değerlendirmek için bir yöntem geliştirilmiştir. Duyarlılığı %82, özgüllüğü %76, negatif ve pozitif sonuçların prognostik önemi sırasıyla %67 ve %87'dir (PSA için karşılık gelen göstergeler %98, 5, 40 ve 83'tür).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Ki-67 (MIB-1) ve PCNA (çoğalan hücre nükleer antijeni)

Ki-67 ve PCNA, hücre döngüsünün herhangi bir aktif fazında (G1, S, G2, M) immünohistokimyasal inceleme sırasında hücre çekirdeklerinde tespit edilir, ancak G0 fazında bulunmazlar, bu da bunların hücre çoğalmasının ve hücre popülasyonunun büyüme fraksiyonunun belirlenmesinin etkili belirteçleri olarak kullanılmalarına olanak tanır. Çalışmalar, Ki-67 ve PCNA'nın prostat ve intraepitelyal neoplazi derece II-III ve adenokarsinomun yüksek doğrulukta farklılaştırılmasına olanak sağladığını göstermiştir. Bu gösterge ile Gleason skoru, PCa evresi ve PSA seviyesi arasında bir korelasyon bulunmuştur, ancak prognostik önemine ilişkin veriler çelişkilidir. Şu anda, radikal prostatektomi sonrası lokal invazyon, metastaz veya biyokimyasal tekrarlama riskini değerlendirmede Ki-67 ve PCNA tespitinin etkinliğine dair ikna edici bir kanıt yoktur.

CD44

Prostat kanserinden kaynaklanan kemik metastazlarının oluşumunun altında yatan mekanizmalar hala yeterince anlaşılmamıştır. Adenokarsinom hücrelerinin kemik iliği damarlarının endotelyumuna nüfuz etmek için lenfositler ve dolaşan progenitor hücrelerle aynı mekanizmaları kullandığı varsayılmaktadır. Endotele yapışma ve ekstravazasyon için gerekli koşullardan biri hücre yüzeyinde CD44 reseptörünün bulunmasıdır. CD44 ekspresyonu prostat adenokarsinom vakalarının %77,8'inde bulunur ve bu da metastaz sıklığıyla ilişkilidir,

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

α-Metil asil-CoA rasemaz (AMACR)

Rasemaz, dallanan yağ asitlerinin R-'den S-stereoizomerlere geçişini katalize eden bir enzimdir. Peroksisomal oksidazlar bunlara etki ettiğinde, serbest radikal süreçleri artar ve hücre DNA'sı hasar görür. İmmünohistokimyasal çalışmalarda α-metilasil-CoA rasemaz aktivitesinin belirlenmesi, kanseri diğer süreçlerden ayırt etmemizi ve hastalığın evresini (biyopsileri incelerken bile) daha doğru bir şekilde belirlememizi sağlar.