Monogenik hastalıkların teşhisi

Tek genli kusurlar (tek gen tarafından belirlenir) kromozomal olanlardan daha sık görülür. Hastalıkların teşhisi genellikle klinik ve biyokimyasal verilerin analizi, probandın (kusurun ilk tespit edildiği kişi) soyağacı ve kalıtım türü ile başlar. Tek genli hastalıklar otozomal dominant, otozomal resesif ve X'e bağlı kalıtım türlerine sahip olabilir. Şu anda 4.000'den fazla tek genli bozukluk tanımlanmıştır.

Otozomal dominant bozukluklar. Dominant bozukluklar, heterozigot bir durumda, yani yalnızca bir anormal genin (mutant alel) varlığında ortaya çıkan kalıtsal hastalıklardır. Aşağıdaki özellikler, otozomal dominant kalıtım türü olan hastalıkların karakteristiğidir.

• Etkilenen her bireyin ( de novo ortaya çıkan mutasyonlar hariç ) bir etkilenen ebeveyni vardır.
• Sağlıklı bir eşle evli olan bir hastanın çocuklarının ortalama yarısı hasta, diğer yarısı sağlıklıdır.
• Etkilenen kişinin sağlıklı çocuklarının da sağlıklı çocukları ve torunları olur.
• Erkekler ve kadınlar eşit sıklıkta etkileniyor.
• Hastalık her nesilde kendini gösteriyor.

Otozomal resesif bozukluklar klinik olarak yalnızca homozigot durumda, yani belirli bir genetik lokusun her iki alelinde mutasyon varlığında ortaya çıkar. Aşağıdaki özellikler, otozomal resesif kalıtım türü olan hastalıkların karakteristiğidir.

• Fenotipik olarak sağlıklı ebeveynlerden hasta bir çocuğun doğması, babanın ve annenin patolojik gen açısından heterozigot olduğu anlamına gelir [çocuklarının dörtte biri etkilenecektir (patolojik gen için homozigotlar), dörtte üçü sağlıklı olacaktır (iki çeyrek heterozigot, dörtte biri normal gen için homozigot)].
• Resesif hastalığı olan bir kişi normal genotipe sahip bir kişiyle evlenirse, tüm çocukları fenotipik olarak sağlıklı olacak, ancak patolojik gen açısından heterozigot olacaktır.
• Hasta bir kişi ile heterozigot taşıyıcı bir kişi evlenirse, çocuklarının yarısı hasta, yarısı sağlıklı olacak ancak patolojik gen açısından heterozigot olacaktır.
• Aynı çekinik hastalığa sahip iki kişi evlenirse, tüm çocukları hasta olacaktır.
• Erkekler ve kadınlar eşit sıklıkta etkileniyor.
• Heterozigot bireyler fenotipik olarak normaldir ancak mutant genin bir kopyasını taşırlar.

X bağlantılı bozukluklar. Kusurlu genler X kromozomunda bulunduğundan, hastalığın klinik belirtileri ve şiddeti erkeklerde ve kadınlarda farklıdır. Kadınların iki X kromozomu vardır, bu nedenle mutant gen için heterozigot veya homozigot olabilirler, bu nedenle onlarda hastalığın gelişme olasılığı çekinikliğine/baskınlığına bağlıdır. Erkeklerin yalnızca bir X kromozomu vardır, bu nedenle patolojik bir geni miras alırlarsa, kusurlu genin çekinikliği veya baskınlığı ne olursa olsun, her durumda hastalığı geliştirirler.

Aşağıdaki özellikler X'e bağlı dominant kalıtımın karakteristiğidir.

• Hastalığa yakalanan erkekler hastalığı bütün kızlarına geçirirken, oğullarına geçirmiyor.
• Heterozigot kadınlar, cinsiyete bakılmaksızın, hastalığı çocuklarının yarısına geçirirler.
• Homozigot kadınlar hastalığı tüm çocuklarına geçirirler.

Aşağıdaki özellikler X'e bağlı çekinik kalıtımın karakteristiğidir.

• Bu durumdan neredeyse sadece erkekler etkileniyor.
• Mutasyon her zaman fenotipik olarak sağlıklı heterozigot bir anne aracılığıyla aktarılır.
• Hasta bir adam hastalığını asla oğullarına geçirmez.
• Etkilenen bir erkeğin tüm kızları heterozigot taşıyıcı olacaktır.
• Taşıyıcı bir kadın, oğullarının yarısına hastalığı geçirir, kızlarının hiçbiri hasta olmaz ama yarısı taşıyıcı olur.

Doğrudan ve dolaylı DNA tanıları, monogenik kalıtsal hastalıkları teşhis etmek için kullanılır. Doğrudan tanı yöntemleri yalnızca tam uzunlukta kod DNA'sının bilinen bir nükleotid dizisine sahip klonlanmış genler için mümkündür. Doğrudan yöntemler (DNA probları, PCR) kullanıldığında, moleküler analizin amacı genin kendisi veya daha doğrusu, bu genin mutasyonudur ve bunun tanımlanması çalışmanın ana amacıdır. Bu yaklaşımın kullanımı, özellikle ilgili genlerin en yaygın (frekansta baskın) mutasyonlarının doğası, sıklığı ve lokalizasyonu hakkında doğru bilgilerin varlığında etkilidir. Doğrudan yöntemin temel avantajı, %100'e kadar yüksek tanı doğruluğudur.

Ancak, mutasyonları belirlenememiş veya çalışılan popülasyonlarda majör (ana, en sık görülen) mutasyonlar bulunmamış çok sayıda monogenik kalıtsal hastalık vardır. Ayrıca, neredeyse tüm monogenik hastalıklarda majör mutasyonlara ek olarak çok sayıda minör (nadir) mutasyon vardır. Son olarak, hastanın bilinmeyen mutasyonlara sahip olma olasılığı her zaman vardır ve bu da doğrudan yöntemlerin kullanılmasına izin vermez. Bu gibi durumlarda, moleküler tanının dolaylı (indirect) yöntemleri kullanılır. Dolaylı yaklaşım, yüksek riskli ailelerde, yani hastanın ebeveynleri ve yakın akrabalarında mutant geni taşıyan kromozomları tanımlamak için kullanılan gen bağlantılı polimorfik belirteçlerin tespitine dayanır.

En yaygın monogenik defektlerin çoğu metabolik bozukluklar olarak ortaya çıkar. Bu nedenle, WHO bilimsel grubu, monogenik kalıtsal metabolik hastalıkların aşağıdaki sınıflandırmasını geliştirmiş ve pratik kullanım için önermiştir.

• Aminoasit metabolizmasının kalıtsal bozuklukları.
• Karbonhidrat metabolizmasının kalıtsal bozuklukları.
• Kalıtsal lipid metabolizması bozuklukları.
• Steroid metabolizmasının kalıtsal bozuklukları.
• Pürin ve pirimidin metabolizmasının kalıtsal bozuklukları.
• Bağ dokusu metabolizmasının kalıtsal bozuklukları.
• Hem ve porfirin metabolizmasının kalıtsal bozuklukları.
• Kırmızı kan hücresi metabolizmasının kalıtsal bozuklukları.
• Kalıtsal metal metabolizması bozuklukları.
• Bilirubin metabolizmasının kalıtsal bozuklukları.
• Gastrointestinal sistemde kalıtsal emilim bozuklukları.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]