İlaçlar ve karaciğer

İlaçlar ve karaciğer arasındaki etkileşim üç şekilde incelenebilir:

1. karaciğer hastalığının ilaç metabolizması üzerindeki etkisi,
2. ilaçların karaciğer üzerindeki toksik etkileri ve
3. karaciğerde ilaç metabolizması. Olası etkileşimlerin sayısı muazzamdır.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Karaciğer Hastalığının İlaç Metabolizması Üzerindeki Etkisi

Karaciğer hastalığı ilaçların eliminasyonu, biyotransformasyonu ve farmakokinetiği üzerinde karmaşık bir etkiye sahip olabilir. Bu etkiler çeşitli patojenik faktörleri içerir: bağırsak emilimi, plazma protein bağlanması, hepatik eliminasyon hızı, intrahepatik kan akışı ve portosistemik şant, safra salgısı, hepatoenterik dolaşım ve renal klirens. Bir ilacın nihai etkisi öngörülemezdir ve karaciğer hasarının doğası, şiddeti veya karaciğer laboratuvar testlerinin sonuçları ile ilişkili değildir. Bu nedenle, karaciğer hastalığı olan hastalarda ilaç dozajındaki değişiklikleri düzenleyen genel kurallar yoktur.

Klinik etki, özellikle kronik karaciğer hastalığında, ilacın biyoyararlanımından bağımsız olarak değişebilir; örneğin, beynin opiatlara ve sakinleştiricilere duyarlılığı kronik karaciğer hastalığı olan hastalarda sıklıkla artar; bu nedenle, bu ilaçların nispeten düşük dozları sirozlu hastalarda ensefalopati gelişimini hızlandırabilir. Bu etkinin mekanizması beyindeki ilaç reseptörlerindeki değişikliklerden kaynaklanıyor olabilir.

İlaç kaynaklı karaciğer hasarı

İlaç kaynaklı karaciğer hasarının altında yatan mekanizmalar karmaşıktır ve genellikle yeterince anlaşılmamıştır. Bazı ilaçlar doğrudan toksiktir, sık toksik etkilere sahiptir, etki başlangıcı uygulamadan birkaç saat sonradır ve dozla ilişkili toksisiteye sahiptir. Diğer ilaçlar nadiren sorunlara neden olur ve yalnızca duyarlı kişilerde görülür; karaciğer hasarı genellikle uygulamadan birkaç hafta sonra meydana gelir, ancak bazen aylarca gecikebilir. Bu hasarlar dozajdan bağımsızdır. Bu tür reaksiyonlar nadiren alerjik niteliktedir; daha doğru bir şekilde idiosenkrazik olarak kabul edilirler. Doğrudan toksisite ile idiosenkrazi arasındaki ayrım her zaman net olmayabilir; örneğin, toksik etkileri başlangıçta aşırı duyarlılığa atfedilen bazı ilaçlar, ara metabolitlerin doğrudan toksik etkisi yoluyla hücre zarlarına zarar verebilir.

İlaç kaynaklı karaciğer hasarı için şu anda bir sınıflandırma sistemi olmasa da, akut reaksiyonlar (hepatosit nekrozu), kolestasis (iltihaplı veya iltihapsız) ve karışık reaksiyonlar ayırt edilebilir. Bazı ilaçlar kronik hasara neden olabilir ve bu nadir durumlarda tümör büyümesine yol açar.

Hepatotoksik ilaçlara karşı yaygın reaksiyonlar

Hazırlık	Tepki
Parasetamol	Akut direkt hepatoselüler toksisite; kronik toksisite
Allopurinol	Çeşitli akut reaksiyonlar
Beyaz mantar (Amanita)	Akut direkt hepatoselüler toksisite
Aminosalisilik asit	Çeşitli akut reaksiyonlar
Amiodaron	Kronik toksisite
Antibiyotikler	Çeşitli akut reaksiyonlar
Antitümör ilaçlar	Karma akut reaksiyonlar
Arsenik türevleri	Kronik toksisite
Aspirin	Çeşitli akut reaksiyonlar
C-17-alkillenmiş steroidler	Akut kolestasis, steroid tipi
Klorpropamid	Akut kolestasis, fenotiyazin tipi
Diklofenak	Akut idiosenkratik hepatoselüler toksisite
Eritromisin estolat	Akut kolestasis, fenotiyazin tipi
Halotan (anestezik)	Akut idiosenkratik hepatoselüler toksisite
İntra-arteriyel uygulama için karaciğer antitümör ajanları	Kronik toksisite
HMGCoA redüktaz inhibitörleri	Çeşitli akut reaksiyonlar
Hidrokarbonatlar	Akut direkt hepatoselüler toksisite
İndometasin	Akut idiosenkratik hepatoselüler toksisite
Ütü	Akut direkt hepatoselüler toksisite
İzoniazid	Akut idiyosinkratik hepatoselüler toksisite; kronik toksisite
Metotreksat	Kronik toksisite
Metildopa	Akut idiyosinkratik hepatoselüler toksisite; kronik toksisite
Metiltestosteron	Akut kolestasis, steroid tipi
Monoamin oksidaz inhibitörleri	Akut idiyosinkratik hepatoselüler toksisite; kronik toksisite
Nikotinik asit	Kronik toksisite
Nitrofurantoin	Kronik toksisite
Fenotiyazinler (örneğin, klorpromazin)	Akut kolestasis, fenotiyazin tipi; kronik toksisite
Fenilbutazon	Akut kolestasis, fenotiyazin tipi
Fenitoin	Akut idiosenkratik hepatoselüler toksisite
Fosfor	Akut direkt hepatoselüler toksisite
Propiltiourasil	Akut idiosenkratik hepatoselüler toksisite
Kinidin	Karma akut reaksiyonlar
Sülfonamidler	Karma akut reaksiyonlar
Tetrasiklin, yüksek doz IV	Akut direkt hepatoselüler toksisite
Trisiklik antidepresanlar	Akut kolestasis, fenotiyazin tipi
Valproat	Çeşitli akut reaksiyonlar
A vitamini	Kronik toksisite
Ağızdan alınan doğum kontrol hapları	Akut kolestasis, steroid tipi

Hepatosit nekrozu

Gelişim mekanizmasına göre, hepatosellüler nekroz doğrudan toksik etki ve idiosenkrazi ile ilişkilendirilebilir, ancak bu ayrım biraz yapaydır. Ana semptom, genellikle aşırı yüksek değerlere ulaşan aminotransferaz seviyelerinde artıştır. Hafif veya orta derecede hepatosellüler nekrozu olan hastalarda hepatitin klinik belirtileri gelişebilir (örneğin sarılık, halsizlik). Şiddetli nekroz, fulminan hepatit (örneğin karaciğer yetmezliği, portosistemik ensefalopati) olarak ortaya çıkabilir.

Doğrudan toksisite. Doğrudan hepatotoksik etkiye sahip çoğu ilaç doza bağlı karaciğer nekrozuna neden olur; diğer organlar (örneğin böbrekler) da sıklıkla etkilenir.

Reçeteli ilaçlardan kaynaklanan doğrudan hepatotoksisite, maksimum doz önerilerine sıkı sıkıya uyulması ve hastanın durumunun izlenmesiyle önlenebilir veya en aza indirilebilir. Doğrudan hepatotoksinlerle (örneğin, parasetamol, demir preparatları, ölüm başlığı) zehirlenme genellikle birkaç saat içinde gastroenterite neden olur. Ancak karaciğer hasarı 1-4 gün sonrasına kadar belirgin olmayabilir. Kokain kullanımı bazen akut hepatosellüler nekroza neden olur, muhtemelen hepatosellüler iskemi gelişimi nedeniyle.

İdiosenkrazi. İlaçlar, histolojik olarak bile viral hepatitten ayırt edilmesi zor olan akut hepatosellüler nekroza neden olabilir. Gelişiminin mekanizmaları tamamen açık değildir ve muhtemelen farklı ilaçlar için farklıdır. İzoniazid ve halotan en kapsamlı şekilde incelenmiştir.

Nadir görülen halotan kaynaklı hepatitin mekanizması belirsizdir ancak reaktif ara maddelerin oluşumu, hücresel hipoksi, lipid peroksidasyonu ve otoimmün hasarı içerebilir. Risk faktörleri arasında obezite (muhtemelen yağ dokusunda halotan metabolitlerinin birikmesi nedeniyle) ve nispeten kısa süreler boyunca tekrarlanan anesteziler bulunur. Hepatit genellikle ilaç uygulamasından birkaç gün sonra (2 haftaya kadar) gelişir, ateşle birlikte görülür ve sıklıkla şiddetlidir. Bazen eozinofili veya cilt döküntüsü görülür. Şiddetli sarılık gelişirse ölüm oranları %20-40'a ulaşır ancak sağ kalanlar genellikle tamamen iyileşir. Halotana benzer anestezikler olan metoksifluran ve enfluran aynı sendroma neden olabilir.

Kolestaz

Birçok ilaç öncelikle kolestatik reaksiyona neden olur. Patogenez tam olarak anlaşılmamıştır, ancak en azından klinik ve histolojik olarak iki kolestasis formu ayırt edilir - fenotiyazin ve steroid tipleri. Tanı muayenesi genellikle safra tıkanıklığını dışlamak için noninvaziv enstrümantal muayeneyi içerir. Daha ileri muayene (örneğin, manyetik rezonans kolanjiyopankreatografi, ERCP, karaciğer biyopsisi) yalnızca kolestasis ilacın kesilmesine rağmen devam ederse gereklidir.

Fenotiyazin tipi kolestaz, periportal inflamatuar bir reaksiyondur. İmmünolojik mekanizmalar, periyodik eozinofili veya diğer aşırı duyarlılık belirtileri gibi değişikliklerle desteklenir, ancak hepatik kanallarda toksik hasar da mümkündür. Bu tip kolestaz, klorpromazin alan hastaların yaklaşık %1'inde ve daha az sıklıkla diğer fenotiyazinlerle görülür. Kolestaz genellikle akuttur ve ateş ve yüksek aminotransferaz ve alkalin fosfataz düzeyleri eşlik eder. Kolestaz ve ekstrahepatik obstrüksiyonun ayırıcı tanısı, karaciğer biyopsisine dayanarak bile zor olabilir. İlacın kesilmesi genellikle sürecin tamamen çözülmesine yol açar, ancak nadir durumlarda fibrozlu kronik kolestazın ilerlemesi mümkündür. Benzer klinik belirtilere sahip kolestaz, trisiklik antidepresanlar, klorpropamid, fenilbutazon, eritromisin estolat ve diğer birçok ilaçtan kaynaklanır; Ancak, kronik karaciğer hasarı olasılığı tam olarak belirlenmemiştir.

Steroid tipi kolestasis, hücre zarları üzerindeki immünolojik duyarlılık veya sitotoksik etkilerden ziyade, seks hormonlarının safra oluşumu üzerindeki fizyolojik etkisinin artmasından kaynaklanır. Boşaltım kanallarında yaralanma, mikrofilament disfonksiyonu, değişen zar akışkanlığı ve genetik faktörler söz konusu olabilir. Hepatosit inflamasyonu hafif olabilir veya olmayabilir. İnsidans ülkeler arasında değişir, ancak oral kontraseptif kullanan kadınlarda ortalama %1-2'dir. Kolestasis başlangıcı kademeli ve asemptomatiktir. Alkalen fosfataz seviyeleri yükselir, ancak aminotransferaz seviyeleri genellikle çok yüksek değildir ve karaciğer biyopsisi sadece portal veya hepatosellüler tutulumu az olan merkezi safra stazını gösterir. Çoğu vakada, kolestasis tamamen geri döner, ancak daha uzun bir seyir mümkündür.

Gebelikte kolestasis, steroid kaynaklı kolestasis ile yakından ilişkilidir. Gebelikte kolestasis olan kadınlarda oral kontraseptifler kullanıldığında kolestasis gelişebilir ve bunun tersi de geçerlidir.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Çeşitli akut reaksiyonlar

Bazı ilaçlar karışık karaciğer disfonksiyonu formlarına, granülomatöz reaksiyonlara (örn. kinidin, allopurinol, sülfonamitler) veya sınıflandırılması zor çeşitli karaciğer hasarı tiplerine neden olur. HMGCoA redüktaz inhibitörleri (statinler) hastaların %1 ila %2'sinde aminotransferazlarda subklinik yükselmelere neden olur, ancak klinik olarak önemli karaciğer hasarı nadirdir. Birçok antineoplastik ajan da karaciğer hasarına neden olur; karaciğer hasarının mekanizmaları çeşitlidir.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Kronik karaciğer hastalıkları

Bazı ilaçlar kronik karaciğer hastalığına neden olabilir. İzoniazid, metildopa ve nitrofurantoin kronik hepatite neden olabilir. Fibrozis olmadığında genellikle tersine dönme meydana gelir. Hastalık akut veya sinsi bir şekilde başlayabilir. Siroza ilerleyebilir. Nadiren, uzun süre düşük dozlarda, örneğin günde 3 g parasetamol alan hastalarda sklerozlu kronik hepatite benzer bir histolojik tablo bildirilmiştir, ancak genellikle daha yüksek dozlar kullanılır. Alkol bağımlıları kronik karaciğer hastalığına daha yatkındır, bu olasılık, özellikle AST olmak üzere alışılmadık derecede yüksek aminotransferaz seviyeleri tesadüfen bulunduğunda (sadece alkolik hepatit varlığında 300 IU'nun üzerine çıkar) düşünülmelidir. Amiodaron bazen Mallory cisimcikleri ve alkolik karaciğer hastalığına benzeyen histolojik özellikler ile kronik karaciğer hastalığına neden olur; patogenez hücre zarlarının fosfolipidozuna dayanır.

İntra-arteriyel hepatik kemoterapi, özellikle floksuridin ile birlikte sklerozan kolanjit benzeri bir sendrom gelişebilir. Uzun süreli metotreksat alan hastalarda (genellikle sedef hastalığı veya romatoid artrit için) özellikle alkol kötüye kullanımı veya günlük ilaç kullanımı ile sinsice ilerleyici karaciğer fibrozu gelişebilir; karaciğer fonksiyon testleri genellikle kayda değer değildir ve karaciğer biyopsisi gereklidir. Metotreksat kaynaklı fibroz klinik olarak nadiren belirgin olsa da, çoğu yazar toplam ilaç dozu 1,5-2 g'a ulaştığında ve bazen birincil bozukluğun tedavisi tamamlandıktan sonra karaciğer biyopsisi önermektedir. Portal hipertansiyona yol açabilen sirotik olmayan karaciğer fibrozu, arsenik içeren ilaçların kullanımı, aşırı dozda A vitamini (örneğin, birkaç ay boyunca günde 15.000 IU'dan fazla) veya niasin sonucu olabilir. Birçok tropikal ve subtropikal ülkede, kronik karaciğer hastalığı ve hepatosellüler karsinomun aflatoksin içeren gıdaların tüketiminden kaynaklandığı düşünülmektedir.

Oral kontraseptifler kolestaza neden olmasının yanı sıra ara sıra iyi huylu karaciğer adenomlarının oluşumuna da neden olabilir; çok nadiren hepatosellüler karsinom oluşur. Adenomlar genellikle subkliniktir ancak ani intraperitoneal rüptür ve kanama ile komplike olabilir ve acil laparotomi gerektirebilir. Adenomların çoğu asemptomatiktir ve enstrümantal muayene sırasında tesadüfen teşhis edilir. Oral kontraseptifler hiperkoagülabiliteye neden olduğundan hepatik ven trombozu (Budd-Chiari sendromu) riskini artırır. Bu ilaçların kullanımı ayrıca safra kesesi taşı riskini de artırır çünkü safranın litojenitesi artar.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

İlaçların karaciğer üzerindeki etkilerinin tanısı ve tedavisi

Hastada karaciğer hastalığının alışılmadık klinik özellikleri varsa (örn. kolestasis ve hepatitin karışık veya atipik özellikleri); altta yatan nedenler dışlandığında hepatit veya kolestasis mevcutsa; hasta semptom veya bulgu olmasa bile hepatotoksik olduğu bilinen bir ilaçla tedavi ediliyorsa; veya karaciğer biyopsisinde ilaca bağlı etiyolojiyi düşündüren histolojik değişiklikler ortaya çıkarsa, ilaca bağlı hepatotoksisiteden şüphelenilebilir. İlaç kaynaklı hemolitik sarılığın gelişmesi hepatotoksisiteye işaret edebilir, ancak bu gibi durumlarda indirekt bilirubine bağlı hiperbilirubinemi vardır ve diğer karaciğer fonksiyon testleri normaldir.

Hiçbir tanı testi karaciğer hasarının ilaca bağlı olduğunu doğrulayamaz. Tanı, diğer olası nedenlerin dışlanmasını (örneğin, kolestaz semptomları durumunda safra obstrüksiyonunu dışlamak için enstrümantal muayene; hepatit durumunda serolojik tanı) ve ilaç alımı ile hepatotoksisite gelişimi arasındaki zamansal ilişkiyi gerektirir. İlaç alımına yeniden başlandıktan sonra hepatotoksisitenin klinik belirtilerinin tekrarlaması en önemli doğrulamadır, ancak ciddi karaciğer hasarı riski nedeniyle, hepatotoksisiteden şüphelenildiğinde ilaç genellikle tekrar uygulanmaz. Bazen diğer tedavi edilebilir durumları dışlamak için biyopsi gereklidir. Muayeneden sonra tanı belirsiz kalırsa, ilaç kesilebilir, bu da tanıyı kolaylaştıracak ve terapötik bir etki sağlayacaktır.

Doğrudan hepatotoksik olan bazı ilaçlar için (örneğin parasetamol), karaciğer hasarı olasılığını değerlendirmek için kan ilaç seviyeleri ölçülebilir. Ancak, testler derhal yapılmazsa, ilaç seviyeleri düşük olabilir. Çok sayıda reçetesiz bitkisel ürün karaciğer toksisitesiyle ilişkilendirilmiştir; açıklanamayan karaciğer hasarı olan hastalarda bu tür ilaçların kullanım geçmişi alınmalıdır.

İlaç kaynaklı karaciğer hasarının tedavisi öncelikle ilacın kesilmesi ve destekleyici önlemlerden oluşur.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]