Etomidat

Etomidat, karboksilatlanmış bir imidazol türevidir. İki izomerden oluşur, ancak yalnızca 11(+)-izomeri aktif maddedir. Bir imidazol halkası içeren midazolam gibi, ilaçlar fizyolojik pH'ta molekül içi yeniden düzenlemeye uğrar, bunun sonucunda halka kapanır ve molekül lipitte çözünür hale gelir. Suda çözünmezliği ve nötr bir çözeltide kararsızlığı nedeniyle, ilaç esas olarak hacminin %35'i propilen glikol içeren %2'lik bir çözelti olarak üretilir. Sodyum tiyopentalin aksine, etomidat kas gevşeticiler, lidokain ve vazoaktif ilaçlarla kimyasal olarak uyumludur.

Etomidat: Terapideki yeri

1972'de klinik uygulamaya giren etomidat, olumlu farmakodinamik ve farmakokinetik özellikleri nedeniyle anestezistler arasında hızla popülerlik kazandı. Daha sonra, sık görülen yan etkiler kullanımında kısıtlamalara yol açtı. Ancak son yıllarda, fayda/yan etki oranı yeniden değerlendirildi ve etomidat tekrar klinik kullanıma girdi çünkü:

• Etomidat, hızlı uyku başlangıcına neden olur ve hemodinamik üzerinde minimal etkiye sahiptir
• yan etkilerin olasılığı ve şiddetinin abartıldığı ortaya çıktı;
• Diğer ilaçlarla akılcı kombinasyon yan etkilerini nötralize eder;
• Yeni bir çözücünün (yağ emülsiyonu) ortaya çıkmasıyla yan etki görülme sıklığı azaldı.

Günümüzde özellikle kardiyovasküler patolojisi olan, reaktif hava yolu hastalıkları olan, intrakranial hipertansiyonu olan hastalarda hızlı seri indüksiyon ve entübasyon gerektiğinde kullanılmaktadır.

Daha önce, etomidat anestezi idame aşamasında da kullanılıyordu. Şimdi, yan etkileri nedeniyle, bu amaçla yalnızca kısa süreli müdahalelerde ve uyanma hızının özellikle önemli olduğu tanı prosedürlerinde kullanılıyor. Psikomotor fonksiyonların iyileşme hızı metoheksitalinkine yakındır. Tek bir indüksiyon uygulamasından sonra uyku süresi doğrusal olarak doza bağlıdır - uygulanan ilacın her 0,1 mg / kg'ı yaklaşık 100 saniye uyku sağlar. Etomidatın anti-iskemik özelliklerini doğrulayan ikna edici bir veri olmasa da, nöroşirürjik vasküler müdahalelerde yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu durumda, yüksek intrakraniyal basıncı azaltma yeteneği de dikkate alınır. Alkol ve / veya uyuşturucu kullanımı geçmişine sahip travmalı hastalarda, etomidat hemodinamik depresyona neden olmaz ve mental durumun postoperatif değerlendirmesini zorlaştırmaz. Elektrokonvülsif tedavi sırasında kullanıldığında, konvülsiyonlar diğer hipnotiklerin uygulanmasından sonra olduğundan daha uzun olabilir.

Sürekli etomidat infüzyonu ile sedasyon şu anda zaman sınırlamalarıyla sınırlıdır. Hemodinamik instabilitesi olan kardiyak hastalarda kısa süreli sedasyon tercih edilir.

Etomidat anestezinin sürdürülmesi veya uzun süreli sedasyon için önerilmez.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Merkezi sinir sistemi üzerindeki etkisi

Etomidat, metoheksitalden 6 kat ve sodyum tiyopentalden 25 kat daha güçlü hipnotik bir etkiye sahiptir. Analjezik aktivitesi yoktur. İlacın bir indüksiyon dozunun intravenöz uygulanmasından sonra, uyku hızla gerçekleşir (bir ön kol-beyin döngüsünde).

Beyin kan akışına etkisi

Etomidat serebral damarlar üzerinde vazokonstriktör etkiye sahiptir ve MC'yi (yaklaşık %30) ve PMOa'yı (yaklaşık %45) azaltır. Başlangıçta yükselen intrakraniyal basınç önemli ölçüde azalır (büyük dozların uygulanmasından sonra %50'ye kadar), normale yaklaşır ve entübasyondan sonra da öyle kalır. BP değişmez, bu nedenle CPP değişmez veya artar. Damarların karbondioksit seviyesine tepkisi korunur. Etomidatın indüksiyon dozu, ilacın hipnotik etki süresi boyunca intraoküler basıncı azaltır (%30-60).

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Kardiyovasküler sistem üzerindeki etkisi

Etomidatın kan dolaşımı üzerindeki minimal etkisi, diğer indüksiyon ajanlarına göre başlıca avantajıdır. Kardiyak olmayan cerrahide kardiyak hastalarda konvansiyonel indüksiyon dozları (0,2-0,4 mg/kg) kullanıldığında ana hemodinamik parametreler değişmeden kalır. Büyük dozlar uygulandığında ve koroner arter hastalığı olan hastalarda hemodinamik değişiklikler minimaldir. Toplam periferik vasküler dirençteki azalma nedeniyle kan basıncı %15 oranında düşebilir. Kasılma ve iletim fonksiyonu üzerindeki etkiler önemsizdir. Mitral veya aort kapak hastalığı olan hastalarda kan basıncı yaklaşık %20 oranında düşer ve taşikardi meydana gelebilir. Geriatrik hastalarda etomidat ile indüksiyon ve idame infüzyonu, miyokarddaki kan akışında ve oksijen tüketiminde %50 oranında bir azalmaya neden olur.

Hemodinamik stabilite kısmen etomidat tarafından sempatik sinir sistemi ve baroreseptörlerin zayıf uyarılmasıyla belirlenir. İlacın analjezik özelliklerinin olmaması nedeniyle, laringoskopi ve trakeal entübasyona sempatik yanıt etomidat indüksiyonuyla önlenmez.

Solunum sistemi üzerindeki etkisi

Etomidatın solunum üzerindeki etkisi barbitüratlara göre çok daha zayıftır. Taşipne nedeniyle kısa (3-5 dk) bir hiperventilasyon periyodu gözlenir. Bazen, özellikle ilacın hızlı uygulanmasıyla kısa bir apne periyodu gözlenir. Bu durumda PaCO2 hafifçe artar, ancak PaO2 değişmez. Apne olasılığı premedikasyon ve koindüksiyondan sonra önemli ölçüde artar.

Gastrointestinal sistem ve böbrekler üzerindeki etkiler

Etomidat tekrarlanan uygulamalardan sonra bile karaciğer ve böbrek fonksiyonlarını etkilemez.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Endokrin tepkisi üzerindeki etkisi

1980'lerde etomidatın steroid sentezini engelleme yeteneğine dair ortaya çıkan veriler, bu ilacın kullanımıyla ilgili şüpheciliğin başlıca nedeni olarak hizmet etti. Ancak, daha sonraki karşılaştırmalı çalışmalar şu sonuca varılmasına yol açtı:

• etomidat ile indüksiyondan sonra, adrenokortikal baskılanma nispeten kısa ömürlü bir olgudur;
• etomidat indüksiyonuyla ilişkili olumsuz klinik sonuçlara dair ikna edici bir kanıt yoktur;
• Etomidat, enfeksiyöz komplikasyonlar, miyokard enfarktüsü ve hemodinamik bozukluklar açısından majör travmatik cerrahilerde güvenle kullanılabilir.

[ 21 ], [ 22 ]

Nöromüsküler iletim üzerindeki etkisi

Etomidatın, non-depolarizan kas gevşeticilerin neden olduğu nöromüsküler blok üzerinde etkili olduğuna dair kanıtlar vardır.

Özellikle pankuronyumun etkisi azalırken, rokuronyumun etkisi artmaktadır.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Farmakokinetik

Etomidat sadece intravenöz olarak uygulanır, ardından vücutta hızla dağılır ve plazma proteinlerine %75 oranında bağlanır. İlacın lipid çözünürlüğü orta düzeydedir; fizyolojik kan pH'ında ilacın iyonlaşma derecesi düşüktür. Sabit durumdaki dağılım hacmi büyüktür ve 2,5 ila 4,5 L/kg arasında değişir. Etomidatın kinetiği en iyi üç sektörlü bir modelle açıklanır. İlk dağıtım fazında T1/2 yaklaşık 2,7 dakikadır, yeniden dağıtım fazında - 29 dakika ve eliminasyon fazında - 2,9-3,5 saattir. Etomidat karaciğerde, esas olarak esteraz hidroliziyle karşılık gelen karboksilik aside (ana inaktif metabolit) ve N-dealkilasyon yoluyla metabolize edilir. Hipotermi ve hepatik kan akışının azalması etomidatın metabolizmasını önemli ölçüde yavaşlatabilir.

Yoğun metabolizma nedeniyle hepatik klerens oldukça yüksektir (18-25 ml/dak/kg). Etomidatın toplam klerensi sodyum tiyopentalinkinden yaklaşık 5 kat daha yüksektir. İlacın yaklaşık %2-3'ü böbrekler tarafından değişmeden atılır, geri kalanı idrar (%85) ve safra (%10-13) yoluyla metabolit olarak atılır.

Hipoproteinemi, kanda etomidatın serbest fraksiyonunda artışa ve farmakolojik etkide artışa neden olabilir. Karaciğer sirozunda Vdss iki katına çıkar, ancak klerens değişmez, bu nedenle T1/2beta yaklaşık iki kat artar. Yaşla birlikte etomidatın dağılım hacmi ve klerensi azalır. Etomidatın hipnotik etkisinin hızla sona ermesinin ana mekanizması, diğer, daha az perfüze olmuş dokulara yeniden dağıtılmasıdır. Bu nedenle, karaciğer disfonksiyonu etkinin süresini önemli ölçüde etkilemez. İlacın birikimi önemsizdir. Etomidatın daha önce listelenen özellikleriyle birlikte yoğun metabolizma, ilacın tekrarlanan dozlarda veya uzun süreli infüzyonla uygulanmasına izin verir.

Elektroensefalografik resim

Etomidat anestezisi sırasında EEG barbitüratların etkisine benzer. Alfa dalgası genliğindeki ilk artış gama dalgası aktivitesiyle değiştirilir. Anestezinin daha da derinleşmesine periyodik baskılama patlamaları eşlik eder. Sodyum tiyopentalin aksine, B dalgaları kaydedilmez. Etomidat, işitsel uyarılara erken kortikal yanıtların latansında doz bağımlı bir artışa ve genliğinde bir azalmaya neden olur. SSEP'lerin genliği ve latansı artar ve bu da izlemelerinin güvenilirliğini artırır. Geç beyin sapı yanıtları değişmez. MEP'lerin genliği propofol ile olduğundan daha az oranda azalır.

Etomidat epileptik odakta nöbet aktivitesini artırır ve epileptik nöbetleri tetikleyebilir. Bu, cerrahi olarak çıkarılacak alanların topografik olarak netleştirilmesi için kullanılır. Etomidat kullanıldığında miyoklonik hareketlerin yüksek sıklığı epileptiform benzeri aktivite ile ilişkili değildir. Sebebin talamokortikal etkileşimdeki inhibisyon ve uyarılma süreçlerindeki bir dengesizlik, derin subkortikal yapıların ekstrapiramidal motor aktivite üzerindeki baskılayıcı etkisinin ortadan kaldırılması olabileceği varsayılmaktadır.

Etomidat ayrıca iskemik bölgede glutamat ve dopamin salınımını azaltır. NMDA reseptörlerinin aktivasyonu iskemik beyin hasarında rol oynar.

[ 28 ], [ 29 ]

Etkileşim

Etomidatın analjezik etkisinin olmaması, diğer ilaçlarla, özellikle de opioidlerle birlikte kullanılmasının gerekliliğini belirler. Opioidler, etomidatın bazı istenmeyen etkilerini (uygulama sırasında ağrı, miyoklonus) nötralize eder, ancak fentanil türevleri etomidatın ortadan kaldırılmasını yavaşlatır. BD'ler ayrıca miyoklonus olasılığını azaltmaya yardımcı olur ve opioidlerin aksine PONV riskini artırmaz. Etomidat ile birlikte kullanıldığında antihipertansif ilaçların etkilerini artırmak mümkündür.

Etomidatın ketaminle birlikte kullanımı, dozları titre ederek koroner arter hastalığı olan hastalarda kan basıncı, kalp hızı ve koroner perfüzyon basıncındaki dalgalanmaları azaltır. Diğer intravenöz veya inhalasyon anestezikleri, opioidler, nöroleptikler, sakinleştiricilerle birlikte kullanımı, iyileşmenin zaman özelliklerini artışa doğru değiştirir. Alkol alımının arka planında, etomidatın etkisi güçlenir.

Özel tepkiler

Yerleştirildiğinde ağrı

Etomidat propilen glikolde çözülmüş olarak uygulandığında hastaların %40-80'i ağrı hisseder (diazepam ile karşılaştırılabilir). Yüzeysel tromboflebit 48-72 saat sonra gelişebilir. Diğer sedatif-hipnotik ilaçlarda (diazepam, propofol) olduğu gibi, daha büyük damarlar kullanılarak ve küçük dozlarda lidokain (20-40 mg) veya opioidlerin önceden uygulanmasıyla ağrı olasılığı azaltılır. Etomidatın kazara intra-arteriyel uygulanması lokal veya vasküler hasara yol açmaz.

Ajitasyon ve miyoklonus belirtileri

Etomidat kullanımı, anestezi indüksiyonu aşamasında kas hareketlerinin ortaya çıkmasıyla birlikte görülür ve bunların sıklığı büyük ölçüde değişir (%0 ila %70). Miyoklonus oluşumu, BD veya opioidler (tramadol dahil) dahil olmak üzere premedikasyonla etkili bir şekilde önlenir. Premedikasyon ayrıca psikomotor ajitasyon ve postoperatif deliryum olasılığını da azaltır; bunlar, etomidat kullanımıyla diğer herhangi bir intravenöz hipnotik uygulamasından sonra olduğundan daha sık (%80'e kadar) ortaya çıkar. Miyoklonus sıklığı, uygulama sırasında ağrı ve tromboflebit, etomidat uygulamasının infüzyon tekniği ile azalır. Hastaların yaklaşık %0-10'unda öksürük ve hıçkırık görülür.

Propofol ile miyoklonus, etomidat veya metoheksital ile olduğundan daha az sıklıkta, ancak sodyum tiyopental ile olduğundan daha sık görülür. Anestezi indüksiyonu sırasında veya korunan spontan solunum arka planında anestezinin sürdürülmesi sırasında kısa bir süre gözlenirler. Eksitasyon nadiren gözlenir.

Solunum depresyonu

Etomidat nadiren apneye neden olur ve ventilasyonu ve gaz değişimini hafifçe engeller.

Sodyum oksibat ile apne cerrahi uyku aşamasına ulaşıldığında ortaya çıkar (LS dozu 250-300 mg/kg). Kısa süreli müdahalelerden sonra uyanmanın yavaş olması nedeniyle hava yollarının açıklığının ve yardımcı mekanik ventilasyonun sürdürülmesi gerekir.

Hemodinamik kaymalar

Etomidatın hemodinamik parametreler üzerine etkisi azdır.

Alerjik reaksiyonlar

Etomidat kullanıldığında alerjik reaksiyonlar nadirdir ve cilt döküntüleriyle sınırlıdır. İlaç sağlıklı kişilerde veya reaktif solunum yolu hastalıkları olan hastalarda histamin salınımına neden olmaz. Öksürük ve hıçkırık sıklığı metoheksital indüksiyonla kıyaslanabilir.

[ 30 ], [ 31 ]

Ameliyat Sonrası Bulantı ve Kusma Sendromu

Geleneksel olarak, etomidat sıklıkla PONV sendromuna neden olan bir ilaç olarak düşünülüyordu. Önceki çalışmalara göre, bu sendromun insidansı %30-40 idi, bu da barbitürat kullanımından sonra iki kat daha sıktır. Opioidlerle birlikte kullanımı yalnızca PONV olasılığını artırdı. Ancak, son çalışmalar etomidatın yüksek emetojenitesi konusunda şüphe uyandırdı.

Uyanış tepkileri

Etomidat anestezisi ile uyanma en hızlı şekilde gerçekleşir, net yönelim, bilincin ve zihinsel işlevlerin net bir şekilde geri kazanılması. Nadir durumlarda ajitasyon, nörolojik ve zihinsel bozukluklar, asteni mümkündür.

Diğer etkiler

Etomidatın yüksek dozlarının uzun süreli infüzyonu, çözücü propilen glikol nedeniyle hiperosmolar bir duruma yol açabilir (ilacın ozmolaritesi 4640-4800 mOsm/l'dir). Bu istenmeyen etki, orta zincirli trigliseritler temelinde yapılan yeni etomidat dozaj formunda (henüz Rusya'da tescil edilmemiştir) çok daha az belirgindir, bu nedenle ilacın ozmolaritesi 390 mOsm/l'ye düşmüştür.

Dikkat Edilmesi Gerekenler

Aşağıdaki hususların dikkate alınması gerekir:

• yaş. Etomidatın etki süresi yaşla birlikte hafifçe artabilir. Çocuklarda ve yaşlı hastalarda, etomidatın indüksiyon dozu 0,2 mg/kg'ı geçmemelidir;
• müdahalenin süresi. Etomidatın uzun süreli kullanımıyla adrenal bezlerde steroidogenez inhibisyonu, hipotansiyon, elektrolit dengesizliği ve oligüri mümkündür;
• Eşlik eden kardiyovasküler hastalıklar. Hipovolemisi olan ve büyük etomidat indüksiyon dozlarının (0,45 mg/kg) uygulandığı hastalarda, kan basıncındaki düşüş önemli olabilir ve kardiyak çıktıda bir düşüşle birlikte olabilir. Kardiyoversiyon için, hemodinamik stabilite açısından etomidat tercih edilir, ancak miyoklonus meydana gelirse elektrokardiyogramın (EKG) değerlendirilmesini zorlaştırabilir;
• Eşlik eden solunum yolu hastalıkları etomidatın dozaj rejimi üzerinde önemli bir etkiye sahip değildir;
• Eşlik eden karaciğer hastalıkları. Sirozda etomidatın dağılım hacmi artar ve klerensi değişmez, bu nedenle T1/2'si önemli ölçüde artabilir;
• hipoalbuminemiye eşlik eden hastalıklar etomidatın artan etkilerinin nedenidir. GHB dolaylı olarak diürezi artırabilir;
• Etomidatın fetüs için güvenliğine dair veri yoktur. İzole referanslar, gebelik ve emzirme döneminde kullanımının kontrendikasyonlarını göstermektedir. Analjezik etkinliğinin olmaması nedeniyle doğum sırasında ağrı kesici olarak kullanımı uygun değildir;
• intrakranial patoloji. Etomidat nöbet öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır;
• ayakta tedavi ortamlarında anestezi. Mükemmel farmakokinetik özelliklerine rağmen, etomidatın ayakta tedavi ortamlarında yaygın kullanımı, uyarılma reaksiyonlarının yüksek sıklığıyla sınırlıdır. Opioidler ve BD'nin birlikte kullanımı iyileşme süresini uzatır. Bu, etomidatın günlük hastanelerde kullanıldığında avantajlarından mahrum kalmasına neden olur;

[ 32 ], [ 33 ]