Chernogubov-Ehlers-Danlos sendromu (hiperelastik deri): nedenleri, belirtileri, tanı, tedavi

Chernogubov-Ehlers-Danlos sendromu (hiperelastik deri) kalıtsal bağ dokusu hastalıklarının heterojen bir grubudur ve bir dizi ortak klinik belirti ve benzer morfolojik değişikliklerle karakterizedir. Başlıca klinik bulgular aşırı cilt plastisitesi, artmış eklem hareketliliği, sık subluksasyonlar, artmış cilt hassasiyeti, kanamaların gelişmesiyle birlikte vasküler kırılganlık, en ufak travmada hematomlardır.

Bu sendrom, kalıtım, genetik defekt ve klinik tablo bakımından farklılık gösteren 10 tip hastalığı içerir: I - klasik şiddetli; II - hafif; III - iyi huylu hipermobil; IV - ekimotik (gen lokusu 2q31); V - X'e bağlı çekinik; VI oküler (gen lokusu 1p36.3-p36.2); VII - konjenital multipl artrokalazis - gen lokusu 7q22.10; VIII - periodontosisli; IX - Chernogubov-Ehlers-Danlos sendromu sınıflandırmasından hariç tutulmuş, gevşek derinin X'e bağlı varyantı olarak belirlenmiştir; X - disfibronektinemik; XI - ailesel eklem instabilitesi. Hastalığın bazı formlarında, birincil bir biyokimyasal defektten şüphelenilir veya tanımlanır: tip I'de - azalmış fibroblast aktivitesi, bunlar tarafından proteoglikanların artmış sentezi, normal kolajen sentezini kontrol eden enzimlerin olası yokluğu; tip IV'te - tip III kollajenin yetersiz üretimi; tip VI'da - lizil hidroksilaz eksikliği; tip VII'de - tip I prokollajenin kollajene dönüşümünde patolojik değişiklik; tip IX'da - bakır metabolizmasının bozulması nedeniyle lizil hidroksilaz eksikliği; tip X'te - plazma fibronektininin patolojik işlevi. Hyaluronik asit içeriğinde önemli bir artışla hyaluronik asit/proteoglikan oranının olası bozulması. Artan kanama, vasküler sistemin kollajenindeki değişiklikler ve trombositlerin bozulmuş fonksiyonel durumu ile açıklanmaktadır.

Patomorfoloji. Chernogubov-Ehlers-Danlos sendromunun tüm tiplerinin histolojik tablosu benzerdir. Ana histolojik belirti dermisin incelmesidir. Aynı zamanda, kollajen lifleri normal görünür ve renklendirici özelliklerini kaybetmezler. Elastik liflerin sayısı nispeten artmıştır. Damarların sayısı bazen artmıştır ve lümenleri genişlemiştir, etraflarında fibroblast ve histiyosit kümeleri vardır.

Tip I sendromu - klasik şiddetli - en yaygın olanıdır ve tüm vakaların %43'üne kadarını oluşturur. Hastalığın yukarıda belirtilen tüm belirtileri iyi ifade edilmiştir, ancak özellikle cildin hiperelastisitesi. Cildin esnekliği normla karşılaştırıldığında %100-150 oranında artmıştır. Kalıtım türü otozomal dominanttır, ancak resesif kalıtım vakaları da tanımlanmıştır. Eklem hareketliliğinde artış genelleşmiştir, sıklıkla kas-iskelet sistemi deformiteleri gelişir, yaralanma bölgesinde yara izi karakteristiktir, özellikle alın, dirsekler, dizler ve ayak bileklerinde fark edilir. Kanama eğilimi olan şiddetli cilt hassasiyeti, zayıf yara iyileşmesi not edilir. Deri altı tümör benzeri elemanlar, özellikle kaval kemiği bölgesinde, molluskum benzeri psödotümörler ve varisli damarlarla karşılaşılır. Bu hastalığa sahip hamile kadınlarda, zarların yırtılması sonucu erken doğum yaygındır.

Patomorfoloji. Dermisin incelmesi belirgindir (yaklaşık yarı yarıya). Kolajen lif demetlerinin boyutları düzensizdir, demetlerdeki liflerin gevşek düzenlenmesi nedeniyle yönelimleri bozulmuştur, iletilen ışıktaki kırılmaları azalmıştır. Taramalı elektron mikroskobu, yönelimlerinde bir bozulma, keçe benzeri iç içe geçme, yapının sıkılığının kaybı, kalınlaşma olduğunu ortaya koydu. Transmisyon mikroskobu, kolajen liflerinin ortalama çapında bir artış, enine kesitlerde fibrillerin boyut ve şeklinin düzensizliği, bazen bireysel mikrofibrillere bölünmüş bireysel dev fibrillerin varlığını ortaya koydu. Lifler genellikle eksen boyunca bükülür, ancak normal periyodiklik korunur. Fibroblastlardaki distrofik değişiklikler, boyutlarında bir azalma, sitoplazmik çıkıntıların sayısı, endoplazmik retikulumun zayıf gelişimi ve sitoplazmanın vakuolizasyonu şeklinde not edilir. Kolajen liflerindeki bu tür değişiklikler cildin aşırı genişleyebilirliğine neden olur. Liflerin yapısının bozulmasının, bunların bir araya gelmesi ve çapraz bağların oluşması aşamasında meydana geldiği, bunun hem fibrin sentezinin enzimatik düzenlenmesinin bozulmasından hem de dermisin sentezi düzenleyen ana maddesinin bileşenlerinin bileşimindeki değişikliklerden kaynaklanabileceği düşünülmektedir.

Tip II sendromu - hafif tip olarak adlandırılan, şiddetli tiple aynı belirtilerle karakterize edilir, ancak önemli ölçüde daha az belirgindir. Cilt esnekliği normla karşılaştırıldığında yalnızca %30 oranında artar. Artan hareketlilik yalnızca el ve ayak eklemlerinde fark edilebilir, yara izi oluşumu ve kanama eğilimi zayıf bir şekilde ifade edilir.

Patomorfoloji. Dermisin kalınlığı normale yakındır. Taramalı elektron mikroskobu, kolajen liflerinin kalınlığında bir azalma olduğunu gösterdi ve transmisyon mikroskobu, kırık uçlu önemli sayıda kolajen lifinin varlığını gösterdi, ancak yapıları normal görünse de, büyük çaplı tek fibriller tespit edildi.

Tip III sendromu - iyi huylu hipermobilite, ayrıca otozomal dominant olarak kalıtılır. Ana klinik özellik, genelleşmiş ("yılan adam") olan artmış eklem hareketliliğidir, bu nedenle ortopedik komplikasyonlar ve iskelet deformiteleri sık görülür. Cilt hiperelastisitesi zayıf bir şekilde ifade edilir, yara izi oluşumu ve artan vasküler kırılganlık minimal olarak ifade edilir.

Patomorfoloji. Cildin histolojik görüntüsü normale yakındır, elektron mikroskobu sendromun I ve II tiplerindekine benzer değişiklikleri ortaya koymuştur, ancak daha az derecede ifade edilmiştir - dev kollajen lifleri yoktur ve fibril değişiklikleri nadiren bulunur.

Sunulan veriler, Chernogubov-Ehlers-Danlos sendromunun ilk üç tipinin klinik ve morfolojik parametrelerinin benzerliğini göstermektedir, bu da onların ortak doğası hakkındaki görüşe katılmamızı sağlamaktadır.

Tip IV sendromu ekimotiktir, en nadir ve en şiddetli olanıdır. Bu tipin genetik olarak heterojen olduğu, hem dominant hem de resesif kalıtımlı varyantların tanımlandığı belirlenmiştir. Cilt belirtileri tüm varyantlarda benzerdir. Cilt hiperelastisitesi minimal olabilir. Hastanın görünümü karakteristiktir: ince yüz hatları, iri gözler, ince burun, yüz ve uzuvlarda erken kırışıklık oluşumu (akrogeria). Cilt ince ve soluktur, yarı saydam deri altı damarları vardır, dokunuşa yumuşak ve kadifemsi, ellerde belirgin şekilde atrofiktir. Kemik çıkıntıları bölgesinde ince, pigmentli yara izleri görülebilir ve bu sendrom tipini diğerlerinden ayırır. Aşırı eklem hareketliliği parmaklarla sınırlıdır. Bu tipin ana klinik belirtisi kanama eğilimidir. Hastalarda genellikle en ufak bir yaralanmayla yaygınlaşan ekimozlar kolayca gelişir ve özellikle uzuvlarda ve iç organlarda hematomlar kendiliğinden oluşur. Bazı durumlarda aort dahil olmak üzere büyük damarların yırtılması görülür. Bazen hastalarda sindirim sistemi fıtığı, rektum sarkması, içi boş organların kendiliğinden yırtılması gibi durumlar da görülebilir.

Sendromun resesif varyantı için komplike bir seyir daha tipiktir, dominant varyantı daha az şiddetlidir. Genellikle yaşamın üçüncü on yılında ortaya çıkan ve ölüme yol açan aort ve içi boş organların yırtılması gibi komplikasyonların olasılığı nedeniyle, bu hastalığın zamanında genetik konsültasyonu ve doğum öncesi tanısı gereklidir.

Patomorfoloji. Bu sendromun IV. tipindeki cildin kalınlığı 2/3 oranında azalmıştır. Elektron mikroskobik inceleme, kollajen lif demetlerinin normalden daha küçük ve parçalanmış olduğunu ortaya koymuştur. Kollajen fibrillerinin kalınlığı düzensizdir, genellikle normalden daha küçüktür ve çapı 60 nm olan çok sayıda fibril vardır. Dermisin ana maddesinde, ince taneli ve lifli maddeler, proteoglikanlar kümeleri vardır. Fibroblastların keskin bir şekilde genişlemiş endoplazmik retikulumu ince taneli maddeler içerir. Brom siyanür ile kollajen bölünmesi kullanılarak elektroforetik ve peptit analiz yöntemleri ile incelendiğinde, tip III kollajeni olan hastaların cildinin norma kıyasla önemli ölçüde daha az miktarda içerdiği bulunmuştur. Cilt ve eklem hasarı, esas olarak, normalde bunlarda baskın olan tip I kollajen içeriğindeki bir azalma ile ilişkilidir. Tip IV Chernogubov-Ehlers-Danlos sendromunun özelliği, tip III kollajen içeriğindeki bir defekt ile ilişkilidir; bu kollajenin içeriği, tip I kollajene göre, sindirim sisteminin damarlarında ve organlarında deridekinden önemli ölçüde daha yüksektir.

Tip V sendromu - X'e bağlı resesif, diğer tiplere kıyasla cildin daha belirgin hiperelastisitesi ile karakterizedir, eklem hipermobilitesi hafiftir. Ekimoz ve cilt kırılganlığı oluşturma eğilimi orta derecede ifade edilir.

Patomorfoloji. Cildin elektron mikroskobik incelemesi, tip I sendromundaki değişikliklerle benzerlikler gösterdi. Biyokimyasal olarak, bir vakada lizin oksidazın bir kusuru tespit edildi - kolajen mikrofibrillerinin agregasyonunda ve hücrenin dışında mikrofibrilleri ve kolajen fibrillerini birleştiren çapraz bağların oluşumunda rol oynayan bir enzim. Diğer vakalarda, bu kusur tespit edilmedi.

Tip VI sendromu okülerdir ve otozomal resesif bir şekilde kalıtılır. Bu tip, cildin hiperelastisitesi, kanama eğilimi, eklem hareketliliği ve hastaların kısa boyları ile karakterizedir. Kulüp ayak, şiddetli kifoskolyoz ve kas güçsüzlüğü gibi iskelet deformiteleri genellikle mevcuttur. Gözlerin bağ dokusunun yapısındaki bir kusur miyopi, keratokonus, mikrokornea, glokom, retina dekolmanı, sklera ve korneanın kırılganlığına ve bunların yırtılma olasılığına yol açar. Hidroksilizin üretiminin yetersiz olduğu tespit edilmiştir ve polipeptit pro-a-zincirlerinden üçlü sarmal oluşumu sırasında kollajen biyosentezinin hücre içi fazında lizini hidroksile eden bir enzim olan lizin hidroksilazın bir kusuru veya mutasyonu olduğu varsayılmaktadır. Tip III ve tip I kollajen oranında eş zamanlı bir azalma tanımlanmıştır ve bu durum tip VI sendromunun heterojenliğini düşündürmektedir.

Tip VII sendromu - otozomal resesif ve otozomal dominant şekilde kalıtılan konjenital multipl artrokalazis. Ana klinik bulgu, sık sık alışılmış çıkıklarla birlikte eklemlerin hipermobilitesidir ve bu da onu tip III sendromuna yaklaştırır. Prokollajen birikimi dermiste ifade edilir. Mikrofibrillerin oluşumu sırasında fibroblastlar tarafından salgılanan protofibrillerin terminal peptitlerini parçalayan bir enzim olan prokollajen peptidazında bir kusur bulundu.

Tip VIII sendromu - şiddetli periodontosis ile, otozomal dominant kalıtımla, ancak otozomal resesif kalıtım türü belirtileri de vardır. Cilt kırılgan, eklemlerde orta derecede hipermobilite, hafif hiperekstansiyon ve ciltte artmış kanama, lipoid nekrobiyoz tipinde cilt değişiklikleri, erken diş kaybıyla şiddetli periodontosis not edilir.

Tip X sendromu otozomal resesif bir şekilde kalıtılır. Klinik olarak, eklemlerde orta düzeyde hiperelastisite ve artmış hareketlilik, ciltte şerit benzeri atrofi (çatlak izleri) vardır. Fibronektinde kantitatif veya kalitatif bir defektle ilişkili trombosit agregasyonunun ihlali, muhtemelen trombositlerde bulunan a-granülleri ortaya çıkarılmıştır.

Tip XI sendromu otozomal dominant bir şekilde kalıtılır, klinik olarak tekrarlayan eklem çıkıkları, özellikle omuz çıkıkları, patellar çıkıklar yaygındır ve konjenital kalça çıkığı daha az sıklıkla görülür. Cilt semptomları zayıf bir şekilde ifade edilir. Biyokimyasal defekt, plazma fibronektin fonksiyonunun ihlalidir.

Histogenez. Chernogubov-Ehlers-Danlos sendromunun klinik belirtileri, kolajen fibril yapısının bozukluğuna dayanır. Liflerin gerilme yeteneği, mikrofibriller arasındaki kovalent çapraz bağların oluşumuyla ilişkilidir ve ayrıca lif demetlerinin boyutuna ve bütünlüğüne de bağlıdır. Morfolojik bozukluklar, bireysel fibrillerin bölünmesi, çaplarının eşitsizliği ve liflerdeki fibrillerin yoğunluğundaki değişikliklerle ortaya çıkar. Çapraz bağların oluşumundaki bir kusur, görünüşe göre sendromun tüm tiplerinde mevcuttur. Bunların oluşumu, kolajen biyosentezinin son aşamasıdır ve biyosentezdeki herhangi bir bağlantıdaki bir kusur, kusurlu liflerin oluşumuna yol açabilir. Bazı kusurlar artık bilinmektedir - tip V'de lizin oksidaz eksikliği, tip VI'da lizin hidroksilaz, VII'de prokollajen peptidaz. Metabolik bozukluklar her zaman kolajen biyosentez enzimlerindeki kusurlarla ilişkili değildir; Bunlar, normal biyosentezi sağlayan belirli bir bileşime sahip mikroçevrenin faktörlerinden kaynaklanabilir.

Sendromun belirtileri çok çeşitlidir ve sendromun tipini klinik olarak belirlemek her zaman mümkün değildir. Klinik değişkenlik görünüşe göre kolajen heterojenliği ile ilişkilidir. Bu nedenle, tip IV sendromunda tip III kolajenin yetersiz üretimi tespit edildi ve tip IV'te tip I kolajende morfolojik değişiklikler tespit edildi. Cherno-Gubov-Ehlers-Danlos sendromunda diğer kolajen tiplerinin (şu anda 7 farklı tip ayırt edilmektedir) biyokimyasal ve morfolojik tayini yapılmamıştır.