Tourette Sendromu - Neler oluyor?

Tourette sendromunun patogenezi

Genetik

Tourette sendromunun, sadece Tourette sendromunun değil, aynı zamanda muhtemelen OKB, kronik tikler - XT ve geçici tikler - TT'nin gelişiminde ifade edilen patolojik genin yüksek (ancak tam değil) penetransı ve değişken ekspresyonu ile monogenik otozomal dominant bir bozukluk olarak kalıtıldığına inanılmaktadır. Genetik analiz, XT'nin (ve muhtemelen TT'nin) Tourette sendromuyla aynı genetik defektin bir tezahürü olabileceğini göstermektedir. İkizler üzerinde yapılan bir çalışma, uyum oranının monozigot çiftlerde (tüm tik varyantları için %77-100) dizigotik çiftlerden - %23 - daha yüksek olduğunu göstermiştir. Aynı zamanda, özdeş ikizlerde tiklerin şiddetinde önemli bir uyumsuzluk gözlemlenmektedir. Olası Tourette sendromu geninin kromozomal lokalizasyonunu belirlemek için genetik bağlantı analizi şu anda devam etmektedir.

Bazal ganglion disfonksiyonu

Bazal ganglionların öncelikle Tourette sendromunun patolojik sürecinde yer aldığına inanılmaktadır. Parkinson hastalığı ve Huntington koresi gibi hareket bozuklukları bazal ganglionların işlev bozukluğu ile ilişkilidir. Tourette sendromlu hastalarda bazal ganglionlarda yapısal veya işlevsel değişikliklerin varlığını gösteren nörogörüntüleme çalışmalarından elde edilen veriler birikmektedir. Örneğin, Tourette sendromlu hastalarda sol taraftaki bazal ganglionların (özellikle hareketi düzenleyen lentiform çekirdeğin) hacmi kontrol grubuna göre biraz daha küçüktü. Ayrıca, Tourette sendromlu birçok hastada normalde tespit edilen bazal ganglionların asimetrisi yoktur veya tersine dönmüştür. Başka bir çalışmada, Tourette sendromlu 6 hastanın 5'inde sağ taraftaki bazal ganglionlarda aktivitede önemli bir azalma bulundu, ancak sağlıklı kontrollerin hiçbirinde bulunmadı. Tourette sendromlu 50 hastayı kapsayan bir çalışmada, sol taraftaki kaudat çekirdekte, anterior singulat çekirdekte ve dorsolateral prefrontal kortekste hipoperfüzyon ortaya kondu.

Tik şiddeti açısından uyumsuz monozigot çiftlerin kantitatif MRI çalışmasında, daha şiddetli hastalığı olan ikizlerde sağ kaudat çekirdeği ve sol lateral ventrikül hacminde göreceli bir azalma vardı. Lateral ventriküllerin normal asimetrisinin yokluğu da belirlendi. Diğer beyin yapılarının hacmi ve asimetrilerinin derecesi ikiz çiftleri arasında farklılık göstermedi, ancak el yatkınlığı açısından uyumlu olan tüm ikizlerde kaudat çekirdeklerinin normal asimetrisi yoktu. Tourette sendromunun şiddeti açısından uyumsuz monozigot çiftlerin çalışmasında, dopamin D2 reseptörlerini bloke eden radyofarmasötik iyodobenamidin bağlanma seviyesi, daha şiddetli semptomları olan ikizlerin kaudat çekirdeğinde hafif semptomları olan ikizlere göre önemli ölçüde daha yüksekti. Bu, tiklerin şiddetinin dopamin D2 reseptörlerinin aşırı duyarlılığına bağlı olduğunu öne sürmemizi sağladı. Öte yandan ikizler arasında yapılan benzer çalışmalar, Tourette sendromunun fenotipik ifadesini etkileyen çevresel faktörlerin önemine işaret etmektedir.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Nörokimyasal hipotezler

Tourette sendromunun patogenezinde dopaminerjik disfonksiyonun rolü, dopamin reseptör blokerlerinin etkisi altında semptomların hafifletilmesi ve merkezi monoaminerjik sistemlerin aktivitesini artıran maddelerin (L-DOPA, psikostimülanlar) etkisi altında semptomların artmasıyla desteklenmektedir. Postmortem çalışmalar, kaudat çekirdek ve putamende dopaminerjik nöronların veya presinaptik dopamin geri alım bölgelerinin sayısında bir artış olduğunu göstermektedir. Bu bulgular, striatumda presinaptik dopamin taşıyıcısına spesifik olarak bağlanan bir ligandın birikiminde %37'lik bir artış olduğunu ortaya koyan bir çalışma ile desteklenmektedir. Dopaminerjik sistemlerin katılımını doğrulayan bir diğer sonuç da beyin omurilik sıvısında homovanilik asit seviyesindeki azalmadır ve bu, MSS'de dopamin dolaşımında bir azalmayı yansıtabilir.

Noradrenerjik sistemlerin olası işlev bozukluğu, a2-adrenerjik reseptör agonistlerinin ve diğer nörokimyasal çalışmaların terapötik etkisi ile öne sürülmektedir. Tourette sendromlu çocuklar ve yetişkinlerde klonidine yanıt olarak düzleşmiş bir büyüme hormonu salgılama eğrisi vardır. Tourette sendromlu hastalarda ayrıca beyin omurilik sıvısında NA ve majör metaboliti 3-metoksi-4-hidroksifenilglikol (MHPG) seviyeleri kontrol gruplarındaki ve OKB'li hastalarla karşılaştırıldığında artmıştır. Ek olarak, Tourette sendromlu hastalarda lomber ponksiyondan önce ve sonra plazma adrenokortikotropik hormon (ACTH) seviyeleri ve idrar NA atılımı normalden yüksekti. İdrar NA seviyeleri tik şiddeti skorlarıyla korelasyon gösterdi.

Bilim insanları, Tourette sendromlu hastaların beyin omurilik sıvısında kortikotropin salgılatıcı faktörün (CRF) önemli ölçüde daha yüksek konsantrasyonlarını buldular - OKB'li hastalardaki norm ve benzer göstergelere kıyasla. Stres tepkisinin gelişiminde CRF ve NA arasındaki etkileşim, artan anksiyete ve stresle tiklerdeki artışı açıklayabilir.

Opioid sisteminin Tourette sendromunun patogenezinde yer alması, striatumdan pallidum ve substantia nigra'ya uzanan endojen opioid projeksiyonlarının hasar görmesiyle mümkündür. Bu görüş, striatumun GAM-erjik projeksiyon nöronları tarafından dinorfin (endojen bir opioid) ekspresyonunu gösteren verilerle ve D1 benzeri dopamin reseptörleri aracılığıyla prodinorfin geninin indüklenme olasılığıyla desteklenmektedir. Öte yandan, preproenkefalini kodlayan gen, dopamin D1 reseptörlerinin tonik inhibitör etkisi altındadır. Tourette sendromlu hastalarda dinorfin içeriğinde değişiklikler kaydedilmiştir. Tourette sendromunun patogenezinde diğer nörotransmitter sistemleri de yer almaktadır: serotoninerjik, kolinerjik ve amino asit medyatörlü uyarıcı ve inhibitör yollar.

Dışsal faktörler

Tourette sendromu semptomlarının şiddeti açısından uyumsuz olan monozigotik ikizler üzerinde yapılan bir çalışma, daha şiddetli semptomları olan ikizin daha hafif semptomları olan ikizden daha düşük doğum ağırlığına sahip olduğunu göstermiştir. Diğer dışsal faktörler, özellikle perinatal dönemde etkili olanlar (toksik maddeler, anne ilaçları, anne stresi dahil) ve aşırı ısınma, kokain, psikostimülanlar veya anabolik steroidler de Tourette sendromunun fenotipik ifadesini etkileyebilir. Enfeksiyonlar, özellikle grup A beta-hemolitik streptokok da rol oynayabilir.

Bazı bilim insanları otoimmün nöropsikiyatrik bozukluğun, dışarıdan Tourette sendromu olarak görülen Sydenham koresinin kısmi bir ifadesi olabileceğine inanmaktadır. Bu bozukluğun özellikleri şunlardır: OKB semptomlarının gelişmesiyle hastalığın aniden başlaması, aşırı hareketler ve/veya hiperaktivite, alevlenmeler ve remisyonlarla değişen dalgalı bir seyir, üst solunum yollarının yakın zamanda geçirilmiş streptokok enfeksiyonunun anamnestik veya klinik belirtilerinin varlığı. Akut fazda, nörolojik muayene kas hipotonisi, dizartri, koreiform hareketler ortaya çıkarabilir. Gözlemler, Tourette sendromlu hastalarda kaudat çekirdeğe karşı antinöronal antikorların seviyesinin arttığını ortaya koymuştur; bu, Husby'nin Sydenham koresinde antinöronal antikorların seviyesinin arttığını keşfetmesiyle tutarlıdır. Son çalışmalar, çocuklukta başlayan OKB ve tikleri olan bazı hastaların daha önce romatizmada bulunan bir B hücresi belirtecine sahip olduğunu göstermiştir.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]