Mukopolisakkaridoz tip I: nedenleri, belirtileri, tanı, tedavi

Mukopolisakkaridoz tip I (Eş anlamlıları: lizozomal aL-iduronidaz eksikliği, Hurler, Hurler-Scheie ve Scheie sendromları).

Mukopolisakkaridoz tip I, glikozaminoglikanların metabolizmasında rol alan lizozomal aL-iduronidazın azalmış aktivitesinden kaynaklanan otozomal resesif bir hastalıktır. Hastalık, iç organların, iskelet sisteminin, psikonörolojik ve kardiyopulmoner bozuklukların ilerleyici bozuklukları ile karakterizedir.

ICD-10 kodu

• E76 Glikozaminoglikan metabolizmasının bozuklukları.
• E76.0 Mukopolisakkaridoz, tip I.

Epidemiyoloji

Mukopolisakkaridoz I, ortalama nüfus insidansı 90.000 canlı doğumda 1 olan bir panetnik hastalıktır. Kanada'da Hurler sendromunun ortalama insidansı 100.000 canlı doğumda 1, Hurler-Scheie sendromunun insidansı 115.000'de 1 ve Scheie sendromunun insidansı 500.000'de 1'dir.

Sınıflandırma

Hastalığın klinik semptomlarının şiddetine bağlı olarak mukopolisakkaridoz I'in üç formu ayırt edilir: Hurler, Hurler-Scheie ve Scheie sendromları.

Mukopolisakkaridoz tip I'in nedenleri

Mukopolisakkaridoz I, lizozomal alfa-L-iduronidazın yapısal genindeki mutasyonlardan kaynaklanan otozomal resesif bir hastalıktır.

Alfa-L-iduronidaz geni - IDUA - kromozom 4'ün kısa kolunda 4p16.3 lokusunda yer alır. IDUA geninde şu anda 100'den fazla farklı mutasyon bilinmektedir . Bilinen mutasyonların baskın sayısı IDUA geninin farklı ekzonlarındaki nokta mutasyonlarıdır . İki yaygın mutasyon Kafkasyalıların karakteristiğidir: Q70X ve W402X.

Rus popülasyonundaki hastalar arasında en yaygın mutasyon Q70X mutasyonudur. Sıklığı %57'dir ve bu İskandinav popülasyonundaki Q70X sıklığına (%62) benzerdir. Birçok Avrupa popülasyonunda mukopolisakkaridoz I vakalarının %48'inde görülenW402X mutasyonunun sıklığı Rus popülasyonunda %5,3'tür.

Mukopolisakkaridoz tip I'in patogenezi

AL-iduronidaz enzimi iki glikozaminoglikanın metabolizmasında rol oynar - dermatan sülfat ve heparan sülfat. İduronik asit dermatan sülfat ve heparan sülfatın bir parçası olduğundan, bu hastalıkta bu glikozaminoglikanların intralizozomal parçalanması bozulur ve bunlar her yerde lizozomlarda birikir: kıkırdak, tendonlar, periosteum, endokardiyum ve damar duvarı, karaciğer, dalak ve sinir dokusu. Pia mater ödemi, subaraknoid boşlukların kısmi tıkanmasına neden olur ve bu da ilerleyici iç ve dış hidrosefaliye yol açar.

Serebral korteks, talamus, gövde ve ön boynuz hücreleri etkilenir. Eklem sertliği metafiz deformasyonunun sonucudur ve eklem kapsülünün kalınlaşması glikozaminoglikanların ve fibrozun birikmesine sekonderdir. Hava yolu tıkanıklığı trakea daralması, ses teli kalınlaşması ve üst solunum yolunda aşırı ödemli dokunun sonucudur.

Mukopolisakkaridoz tip I'in belirtileri

Mukopolisakkaridoz, tip IH (Hurler sendromu)

Hurler sendromlu hastalarda hastalığın ilk klinik belirtileri yaşamın ilk yılında ortaya çıkar ve 6 ila 12 ay arasında zirveye ulaşır. Bazı durumlarda doğumdan itibaren karaciğerde hafif büyüme, göbek veya kasık-skrotum fıtıkları görülür. Tanı genellikle 6 ila 24 aylık yaş arasında konur. Gargoyilizm tipine göre yüz hatlarında karakteristik değişiklikler yaşamın ilk yılının sonunda belirginleşir: büyük baş, belirgin frontal tüberküller, geniş burun köprüsü, dışa dönük burun deliklerine sahip kısa burun pasajları, yarı açık ağız, büyük dil, kalın dudaklar, dişeti hiperplazisi, düzensiz dişler. Diğer sık görülen belirtiler arasında küçük ve büyük eklemlerde sertlik, lomber omurganın kifozu (lomber gibbus), kronik otit ve üst solunum yollarının sık görülen bulaşıcı hastalıkları bulunur. Hurler sendromlu hastaların hemen hemen hepsinde ve diğer mukopolisakkaridoz tiplerinde dokunulduğunda yoğun cilt görülür. Hipertrikoz yaygındır. 1 yaşın altındaki izole hastalarda hastalık, endokardiyal fibroelastozis nedeniyle oluşan akut kalp yetmezliğinin gelişmesiyle başlamıştır. Hastalık ilerledikçe patolojik süreçte iç organların, kardiyopulmoner, merkezi ve periferik sinir sistemlerinin tutulumunu gösteren semptomlar eklenir. Önde gelen nörolojik semptomlar zeka geriliği, konuşma gelişiminin gecikmesi, kas tonusunda değişiklikler, tendon refleksleri, kranial sinirlerde hasar, kombine iletimsel ve sensörinöral işitme kaybıdır. İlerleyen ventrikülomegali sıklıkla iletişimsel hidrosefali gelişimine yol açar. Yaşamın birinci yılının sonunda ve ikinci yılının başında kalp üfürümleri ortaya çıkar, daha sonra edinilmiş aort ve mitral kalp defektleri oluşur. Yaşamın ikinci yılının sonunda, hepatosplenomegali ve multipl disostoz tipinin karakteristik iskelet anormallikleri tespit edilir: kısa boyun, büyüme geriliği, total platispondili, lomber gibbus, küçük ve büyük eklemlerde sertlik, kalça displazisi, eklemlerin valgus deformitesi, ellerde "pençeli pençe" gibi değişiklikler, göğsün namlu veya çan şeklinde deformasyonu. İlerleyen kornea opaklığı, megalokornea, glokom, konjestif optik diskler ve / veya bunların kısmi atrofisi sıklıkla görülür.

Erken radyografik bulgular kaburga deformasyonu ("kürek" tipi) ve vertebral gövdelerin oval deformasyonu, uzun tübüler kemiklerin diyafizlerinin aşırı trabekülasyonu ve metafiz ve epifiz bölgesindeki yetersizliğidir. Hastalık ilerledikçe, kranial tonoz kemiklerinin kalınlaşması, kafatasının lambdoid ve sagital dikişlerinin erken kapanması, orbitaların küçülmesi ve sella turcica'nın arkasının genişlemesiyle makrosefali oluşur. Hastalar genellikle 10 yaşından önce hava yolu tıkanıklığı, solunum yolu enfeksiyonları ve kalp yetmezliği nedeniyle ölürler.

Mukopolisakkaridoz, tip IH/S (Hurler-Scheie sendromu) Hurler-Scheie sendromunun klinik fenotipi, Hurler ve Scheie sendromları arasında bir aradır ve iç organların, iskelet sisteminin yavaş ilerleyen bozuklukları, hafif zihinsel engellilik veya bunların yokluğu ile karakterizedir. Hastalık genellikle 2-4 yaşlarında başlar. Başlıca klinik bozukluklar kalp hasarı ve obstrüktif üst solunum yolu sendromunun gelişmesidir. Bazı hastalarda omurilik sıkışmasına yol açabilen total spondilolistezis görülür. Çoğu hasta yaşamlarının üçüncü on yılına kadar yaşar. Başlıca ölüm nedeni akut kardiyovasküler ve pulmoner yetmezliktir.

Mukopolisakkaridoz, tip IS (Scheie sendromu)

Mukopolisakkaridozların ilk sınıflandırmasında, Scheie sendromundaki birincil biyokimyasal defektin keşfinden önce, ayrı bir tip olarak sınıflandırılmıştı - mukopolisakkaridoz V. Scheie sendromu, mukopolisakkaridoz I'in diğer formları arasında hastalığın seyrinde en hafif olanıdır, eklem sertliği, aort kalp defektleri, kornea opasitesi ve çoklu kemik disostozu belirtileri ile karakterizedir. İlk semptomlar genellikle 5 ila 15 yaşları arasında ortaya çıkar. Önde gelen klinik semptomlar, karpal tünel sendromunun gelişmesiyle birlikte eklem sertliği şeklinde iskelet bozukluklarıdır. Oftalmolojik bozukluklar arasında kornea opasitesi, glokom ve retinanın pigmenter dejenerasyonu bulunur. Sensörinöral işitme kaybı, hastalığın geç bir komplikasyonudur. Üst solunum yollarının obstrüktif sendromu genellikle uyku apnesinin gelişmesine yol açar ve bu bazı durumlarda trakeostomi takılmasını gerektirir. Servikal miyelopati, Hurler-Scheie sendromundan daha az yaygındır. Aort stenozu, dolaşım yetmezliği ve hepatosplenomegali sıklıkla görülür. Bu sendromda zeka etkilenmez veya hafif bilişsel bozukluk görülür.

Mukopolisakkaridoz tip I tanısı

Laboratuvar araştırması

Mukopolisakkaridoz I'in doğrulayıcı biyokimyasal tanısı, idrar glikozaminoglikan atılımının düzeyini belirlemeyi ve lizozomal aL-iduronidaz aktivitesini ölçmeyi içerir. İdrarda toplam Glikozaminoglikan atılımı artar. Dermatan sülfat ve heparan sülfatın aşırı atılımı da gözlemlenir. aL-iduronidaz aktivitesi, yapay florojenik veya kromojenik substratlar kullanılarak lökositlerde veya deri fibroblast kültüründe ölçülür.

Prenatal tanı, gebeliğin 9-11. haftalarında koryonik villus biyopsisinde aL-iduronidaz aktivitesinin ölçülmesi ve/veya gebeliğin 20-22. haftalarında amniyon sıvısında GAG spektrumunun belirlenmesiyle mümkündür. Genotipi bilinen aileler için DNA tanısı mümkündür.

Fonksiyonel çalışmalar

Hurler sendromlu hastaların röntgen muayenesinde sözde çoklu kemik disostozu belirtileri görülür. Beyin MRI'ında beynin beyaz cevherinin periventriküler bölgelerinde, korpus kallozumda ve daha az sıklıkla bazal ganglionlarda hidrosefali belirtileri olan çoklu kistler görülür; nadir durumlarda lizensefali ve Dandy-Walker malformasyonu gibi beyin defektleri görülür.

Ayırıcı tanı

Ayırıcı tanı hem mukopolisakkaridozlar grubunda hem de diğer lizozomal depo hastalıklarıyla (mukolipidozlar, galaktosialidoz, siyalidoz, mannosidoz, fukozidoz, GM1 gangliosidoz) yapılmaktadır.

Mukopolisakkaridoz tip I tedavisi

Hurler sendromu durumunda, hastalığın seyrini kökten değiştirebilen ve prognozunu iyileştirebilen kemik iliği nakli endikedir, ancak bu prosedürün birçok komplikasyonu vardır ve hastalığın erken evrelerinde, özellikle 1,5 yaşına kadar olan yaşlarda gerçekleştirilir. Şu anda, Avrupa, ABD ve Japonya'da ruhsatlandırılmış olan mukopolisakkaridoz I'in enzim replasman tedavisi için bir ilaç yaratılmıştır - aldurazyme (Aldurazyme, Genzyme); mukopolisakkaridoz I'deki ekstranöral bozuklukları tedavi etmek için kullanılır. İlaç, mukopolisakkaridoz I'in hafif formlarının (Hurler-Scheie ve Scheie sendromları) düzeltilmesi için endikedir. İlaç, haftada bir, intravenöz olarak, damla damla, yavaşça, 100 U / kg dozunda uygulanır. Şiddetli nörolojik komplikasyonları olan Hurler sendromunun tedavisi için, enzim kan-beyin bariyerini geçmediği için ilaç daha az etkilidir.

[ 1 ], [ 2 ]