Hemokromatozis

Hemokromatozis ( karaciğer pigment sirozu, bronz diyabet), bağırsakta demir emiliminin artması ve organlarda ve dokularda demir içeren pigmentlerin birikmesi (çoğunlukla hemosiderin formunda) ve fibroz gelişimi ile karakterize kalıtsal bir hastalıktır. Kalıtsal (idiyopatik, birincil) hemokromatozise ek olarak, belirli hastalıkların arka planında gelişen sekonder hemokromatozis de vardır.

Bu hastalık ilk olarak 1886'da bronz diyabet olarak tanımlanmıştır. Kalıtsal hemokromatozis, bağırsakta uzun yıllar boyunca demir emiliminin arttığı otozomal resesif bir metabolik bozukluktur. Dokularda aşırı miktarda demir birikir ve bu miktar 20-60 g'a ulaşabilir. Günlük olarak yiyeceklerle tüketilen 5 mg demir dokularda tutulursa, 50 g'ın birikmesi yaklaşık 28 yıl sürecektir.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Nedenler hemokromatozis

Günümüzde idiyopatik hemokromatozis gelişiminde genetik faktörlerin rolü kanıtlanmıştır. Kalıtsal hemokromatozis geninin prevalansı (VI. kromozomun kısa kolunda yer alır ve HLA histokompatibilite sistemi antijenleri bölgesiyle yakından ilişkilidir) %0,03-0,07'dir ve Avrupa nüfusunda heterozigotluk sıklığı yaklaşık %10'dur. Hemokromatozis, kalıtsal hemokromatozis geninin 1000 taşıyıcısında 3-5 vakada gelişir ve otozomal resesif bir şekilde bulaşır. İç organlarda demir birikimine yol açan konjenital bir enzim defekti olan kalıtsal hemokromatozis ile HLA histokompatibilite sistemi antijenleri - A3, B7, B14, A11 arasında bir bağlantı kurulmuştur.

Hemokromatozisin moleküler genetik mekanizmaları

Sheldon, klasik monografisinde idiyopatik hemokromatozisi metabolizmanın doğuştan gelen bir hatası olarak tanımlamıştır. Hemokromatozis ile HLA antijenleri arasında genetik bir bağın keşfi, kalıtımın otozomal resesif bir şekilde gerçekleştiğini ve genin kromozom 6'da bulunduğunu tespit etmeyi mümkün kılmıştır. Beyaz popülasyonda homozigotluk (hastalık) sıklığı %0,3, heterozigot taşıyıcılık sıklığı %8-10'dur.

HLA-A ile genetik bağlantı stabildir, rekombinasyon sıklığı 0.01 (%1)'dir. Bu nedenle, ilk olarak demir emilimini düzenleyen kusurlu gen HLA-A geni bölgesinde arandı, ancak orada bulunamadı. Moleküler genetik yöntemler, telomere daha yakın bulunan DNA bölgelerinin elde edilmesini ve yeni polimorfik belirteçlerin tanımlanmasını mümkün kıldı. Bu belirteçleri kullanarak bağlantı dengesizliğinin incelenmesi, hemokromatozisin D ₆ S ₁₀₅ ve D ₆ S _{1260 ile ilişkisini gösterdi. Bu yöndeki daha ileri çalışmalar ve haplotip analizi, genin telomer yönünde HLA-A'dan 3-4 megabaz uzaklıkta, D6} S ₂₂₃₈ ve D ₆ S ₂₂₄₁ arasında yer aldığını düşünmemizi sağlıyor. Bu belirteçler arasında bulunan 250 kilobaz uzunluğundaki bir bölgede yapılan kapsamlı bir arama, HLA-H olarak adlandırılan yeni bir gen ortaya çıkardı. Bu genin (Cis282Tyr) mutasyonu hemokromatozisli hastaların kromozomlarında %85 oranında bulunurken, kontrol kromozomlarında ise %3 oranında görülmektedir. Hemokromatozisli hastaların %83'ü bu mutasyon açısından homozigottur.

Varsayılan hemokromatozis geni HLA'ya homologdur ve mutasyonun işlevsel olarak önemli bir bölgeyi etkilediği görülmektedir. Ancak bu gen tarafından kodlanan protein, demir metabolizmasındaki rolü ve dolayısıyla bu genin hemokromatozis geni olduğunun doğrulanması henüz açıklığa kavuşturulmamıştır. Daha önce, HLA antijenleri ile demir metabolizması arasındaki ilişki yalnızca beta ₂ -mikroglobulin eksikliği olan farelerde gösterilmişti; bu farelerde demir, bilinmeyen bir mekanizma ile parankimal organlarda birikmişti.

Çalışmalar, vakaların yaklaşık %50'sinde, hemokromatozise neden olan kusurlu gene sahip kromozomların HLA-A ile D6S1260 arasında aynı belirteç alel setini içerdiğini göstermiştir _;bu, hemokromatozisi olmayan kişilerde nadiren bulunur. Buna ata haplotipi adı verilmiştir. Hemokromatozisi ilk geliştiren kişinin haplotipi olduğu ve yakın zamanda tanımlanan mutasyona uğramış geni içerdiği düşünülmektedir. Haplotipin demir birikimi derecesiyle ilişkilendirilmesi, ata haplotipinin daha şiddetli aşırı demir birikimi ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Ek olarak, demir seviyesi tayininin sonuçları, heterozigotların demir eksikliğinden korunabileceğini düşündürmektedir. Bu, daha fazla hayatta kalma sağlayabilir ve hemokromatozisin neden tek gen mutasyonuyla ilişkili en yaygın hastalıklardan biri olduğunu açıklamaya yardımcı olabilir.

Hemokromatozis HLA antijenleriyle yakından ilişkili olduğundan, serotipleme, hastanın kardeşlerinde hemokromatozisin erken (demir birikiminden önce) tespiti için önemlidir. Ancak gelecekte, hemokromatozis gen mutasyon analizi bu testin yerini alacaktır.

• Heterozigotlar

Heterozigotların dörtte biri hafifçe yükselmiş serum demir seviyelerine sahiptir ancak aşırı demir birikimi veya doku hasarı yoktur. Ancak, heterozigotlarda hemolitik anemi gibi demir metabolizmasını içeren diğer bozukluklar da varsa bu durum meydana gelebilir.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogenez

Bugüne kadar kalıtsal hemokromatozisde ferritin veya transferrin yapısında herhangi bir anormallik saptanmamıştır. Ancak, duodenumda (ancak karaciğerde değil) transferrin reseptörlerini bloke etme sürecinde bir bozukluk tespit edilmiştir. Kusurlu gen, kromozom 6'da yer almaktadır ve bu da kromozom 11'de (alt birim H) ve 19'da (alt birim L) bulunan genler tarafından ifade edilen ferritin alt birimlerindeki birincil kusuru, kromozom 3'teki genler tarafından ifade edilen transferini ve reseptörünü ve geni kromozom 9'da bulunan düzenleyici proteini dışlamamızı sağlar. Kromozom 6'da bulunan genin hemokromatozis gelişiminden sorumlu olduğu kanıtlanırsa, kodladığı proteinin tanımı, demir metabolizmasının düzenlenmesine yeni bir bakış açısı getirmemizi sağlayacaktır.

İdiyopatik hemokromatozisde, birincil işlevsel kusur, gastrointestinal mukozanın hücreleri tarafından demir alımının düzenlenmesinin ihlalidir ve bu da sınırsız demir emilimine ve ardından karaciğer, pankreas, kalp, testisler ve diğer organlarda demir içeren pigment hemosiderin'in aşırı birikmesine yol açar ("emilim sınırlaması"nın olmaması). Bu, işlevsel olarak aktif elemanların ölümüne ve sklerotik bir sürecin gelişmesine neden olur. Karaciğer sirozu, diabetes mellitus ve metabolik kardiyomiyopatinin klinik semptomları ortaya çıkar.

Sağlıklı bir kişinin vücudunda 3-4 gr demir bulunurken, hemokromatozis'te bu miktar 20-60 gr'dır. Bunun nedeni, hemokromatozis'te günlük yaklaşık 10 mg demir emilirken, sağlıklı bir yetişkinde bu miktarın yaklaşık 1,5 mg (maksimum 2 mg) olmasıdır. Böylece, hemokromatozisli bir hastanın vücudunda yılda yaklaşık 3 gr fazla demir birikir. Bu nedenle, hemokromatozis'in ana klinik belirtileri hastalığın başlangıcından yaklaşık 7-10 yıl sonra ortaya çıkar.

Sekonder hemokromatozis çoğunlukla karaciğer sirozu, alkol bağımlılığı ve yetersiz proteinli beslenme ile birlikte gelişir.

Karaciğer sirozunda, kandaki demiri bağlayan ve onu kemik iliğine (eritropoez için), dokulara (doku solunum enzimlerinin aktivitesi için) ve demir deposuna ileten transferrinin sentezi azalır. Transferrin eksikliğinde, metabolizma için kullanılmayan demir birikir. Ayrıca, karaciğer sirozunda, bir demir deposu biçimi olan ferritinin sentezi bozulur.

Alkol kötüye kullanımı bağırsakta demir emiliminin artmasına neden olur, bu da kalıtsal hemokromatozis veya karaciğer hasarının semptomlarının daha hızlı başlamasına ve hastalığın sekonder bir formunun gelişmesine katkıda bulunur.

Portal sistemde anastomozların varlığı karaciğerde demir birikimini arttırır.

Demir refrakter (sideroakroz) anemi ve talasemi major hastalığında emilen demir kullanılmaz, fazla miktarda kalır ve karaciğer, kalp kası ve diğer organ ve dokularda birikmektedir.

Hemokromatozisin patomorfolojisi

Demir nerede birikmişse orada fibrozis şeklinde doku reaksiyonuna neden olur.

Karaciğerin erken evrelerinde, sadece portal zonların fibrozu, periportal hepatositlerde ve daha az ölçüde Kupffer hücrelerinde demir birikimi ile gözlemlenebilir. Daha sonra, lifli septalar lobül gruplarını ve düzensiz şekilli düğümleri çevreler (bir kutsal yaprak benzeri bir resim). Karaciğerin mimarisi kısmen korunur, ancak sonunda büyük nodüler siroz gelişir. Yağlı değişiklikler nadirdir ve hepatositlerdeki glikojen içeriği normaldir.

Karaciğer sirozu olan ve karaciğerinde demir bulunmayan bölgelerde hepatosellüler karsinom gelişme riski daha yüksektir.

Pankreasta asiner hücreler, makrofajlar, Langerhans adacıkları ve fibröz dokuda demir birikimleri ile birlikte fibrozis ve parankimde dejenerasyon saptanır.

Kalp kasında belirgin değişiklikler gelişir, liflerinde demir içeren pigment birikimleri görülür. Liflerin dejenerasyonu karakteristik değildir, koroner arterlerin sklerozu sıklıkla görülür.

Demir birikimleri dalak, kemik iliği ve duodenum epitelinde tespit edilemez. Genellikle beyin ve sinir dokusunda yoktur.

Epidermal atrofi cildin önemli ölçüde incelmesine neden olabilir. Saç kökleri ve yağ bezleri ifade edilmez. Bazal tabakada artan melanin içeriği karakteristiktir. Epidermiste genellikle demir yoktur, ancak derin tabakalarında, özellikle bazal tabakada bulunur.

Demir birikimi ve fibrozis, böbrek üstü korteksi, ön hipofiz bezi ve tiroid bezi gibi endokrin bezlerinde görülür.

Testisler küçük ve yumuşaktır. Demir birikimi olmadan germinal epitel atrofisi, interstisyel fibroz gösterirler ve kılcal duvarlarda demir bulunur.

• Alkolizme bağlantı

Alkolizm, hemokromatozisin klinik belirtileri olan hastalarda yaygındır, ancak asemptomatik hastalığı olan akrabalarda nadirdir. Alkol kötüye kullanımı, hemokromatozise genetik olarak yatkın kişilerde demir birikimini hızlandırabilir. Hemokromatozisli hastalarda alkol tüketimi karaciğer hasarını ağırlaştırır. Alkolik karaciğer hasarıyla ilgili bir deneyde, yiyeceklere demir eklenmesi siroza yol açmıştır.

Belirtiler hemokromatozis

Hemokromatozis ağırlıklı olarak erkekleri etkiler (erkek-kadın oranı 20:1'dir) ve tam gelişmiş semptomlar 40-60 yaşlarında ortaya çıkar. Hastalığın kadınlarda daha düşük görülme sıklığı, kadınların 25-35 yıl boyunca adet kanıyla demir kaybetmeleriyle açıklanmaktadır. Kadınlarda fazla demir adet dönemi ve gebelik sırasında atılır. Hemokromatozisli kadınlar genellikle (ama her zaman değil) hiç adet görmez veya çok az adet görürler veya histerektomi veya uzun (yıllarca) postmenopoz öyküsü vardır. Farklı nesillerden iki kadında adetin devam ettiği ailesel hemokromatozis vakaları tanımlanmıştır. Ailesel juvenil hemokromatozis de tanımlanmıştır. Erkeklerde hemokromatozis semptomları kadınlara göre daha genç yaşta ortaya çıkar.

Hemokromatozis 20 yaşın altındaki hastalarda nadiren teşhis edilir, çoğu zaman 40 ila 60 yaşlarında tespit edilir. Çocuklarda hemokromatozis daha akuttur ve cilt pigmentasyonu, endokrin bozuklukları ve kalp hasarı olarak kendini gösterir.

Hemokromatozisin klasik belirtileri: uyuşukluk, ilgisizlik, cilt pigmentasyonu, karaciğer büyümesi, cinsel aktivitede azalma, sekonder saç büyüme bölgelerinde saç dökülmesi ve sıklıkla diyabet mellitus.

Karaciğer fonksiyonunun biyokimyasal indeksleri neredeyse normal olan bir erkekte asemptomatik hepatomegali vakalarının hepsinde hemokromatozis olasılığı düşünülmelidir. Popülasyonda heterozigotların yüksek sıklığı göz önüne alındığında, hastalığın teşhis edildiğinden daha sık geliştiğine inanıyoruz. İlk semptomların ortaya çıktığı andan teşhis konulana kadar ortalama 5-8 yıl geçer.

Hemokromatozisin başlıca belirtileri:

1. Hastaların %52-94'ünde cilt pigmentasyonu (melazma) görülür. Epidermiste demir dışı pigmentlerin (melanin, lipofuscin) ve hemosiderin birikmesiyle oluşur. Pigmentasyonun şiddeti hastalığın süresine bağlıdır. Cilt, vücudun açıkta kalan bölgelerinde (yüz, eller), önceden pigmentli bölgelerde, koltuk altlarında, genital bölgede en belirgin şekilde görülen dumanlı, bronz, gri bir renge sahiptir.
2. Hastalığın ileri evresinde hastaların %97'sinde karaciğer büyümesi görülür; karaciğer yoğundur ve sıklıkla ağrılıdır.

Vakaların %37'sinde, genellikle donuk olan ve karaciğer hassasiyetiyle birlikte görülen karın ağrısı görülür. Ancak, ağrı bazen o kadar yoğun olur ki akut karına benzeyebilir ve çöküşle birlikte olabilir ve ani ölüme yol açabilir. Bu tür klinik belirtilerin mekanizması belirsizdir. Vazoaktif özelliklere sahip olan karaciğerden ferritin salınımına belirli bir rol atfedilir.

Hepatosit yetersizliği belirtileri genellikle yoktur, asit nadirdir. Dalak palpe edilebilir, ancak nadiren önemli boyutlara ulaşır. Özofageal varislerden kanama nadirdir.

Sirozlu hastaların %15-30'unda primer karaciğer kanseri gelişir. Hastalığın ilk klinik belirtilerinde, özellikle yaşlı hastalarda teşhis edilebilir. Hastanın durumu kötüleştiğinde, hızlı karaciğer büyümesi, karın ağrısı ve asit eşlik ettiğinde şüphelenilmelidir. Serum alfa-fetoprotein seviyelerinde artış mümkündür.

4. Endokrin bozuklukları.

Hastaların yaklaşık üçte ikisinde nefropati, nöropati, periferik vasküler hastalık ve proliferatif retinopati ile komplike olabilen diyabetin klinik belirtileri gelişir. Bazı hastalarda diyabet kolayca tedavi edilirken, bazılarında yüksek doz insülin bile etkisizdir. Diyabetin gelişimi kalıtsal yatkınlık, bozulmuş glikoz toleransına yol açan karaciğer sirozu ve demir birikintilerinin pankreasa doğrudan verdiği hasarla kolaylaştırılabilir.

Hastaların yaklaşık üçte ikisinde değişen derecelerde hipofiz disfonksiyonu vardır. Bu, ön hipofiz bezinde demir birikiminden kaynaklanabilir ve karaciğer hasarının şiddetinden veya demir metabolizması bozukluğunun derecesinden bağımsızdır. Gonadotropik hormon üreten hücreler seçici olarak etkilenir, bu da serumdaki prolaktin ve lüteinizan hormonun bazal seviyesinde bir azalma ve tiro- ve gonadotropin salgılatıcı hormona ve klomifenin alımına verilen yanıtın azalmasıyla kendini gösterir. Hipofiz bezinin gonadotropik fonksiyonunun yetersizliği, testis atrofisine, iktidarsızlığa, libido kaybına, cilt atrofisine ve sekonder saç büyüme bölgelerinde saç dökülmesine yol açar. Gonadotropinlerin tanıtımıyla testosteron seviyeleri artar, bu da testislerin bu hormonlara karşı hassas kaldığını gösterir.

Daha az yaygın olanı ise hipotiroidizm ve adrenal korteks yetersizliği ile birlikte panhipopituitarizmdir.

5. Kalp yetmezliği.

Kardiyomiyopatiye kalp büyümesi, ritim bozuklukları ve kardiyak glikozitlerle tedaviye dirençli kalp yetmezliğinin kademeli gelişimi eşlik eder. Konjestif kalp yetmezliği, hemokromatozisli hastaların %35'inin ölüm nedenidir.

Kalıtsal hemokromatozisli hastaların %88'inde tanı anında EKG değişiklikleri görülür. Bazen, özellikle genç hastalarda, hastalık ilk olarak kalp yetmezliği belirtileriyle kendini gösterebilir. Kalp hastalığı, sağ bölümlerin ilerleyici yetmezliği, ritim bozuklukları ile karakterizedir ve bazen ani ölüme yol açar. Konstriktif perikardit veya kardiyomiyopatiye benzeyebilir. Kalp genellikle küreseldir. "Demir kalp" zayıf bir kalptir.

Kalp fonksiyonlarındaki bozulma esas olarak miyokard ve iletim sistemindeki demir birikimine bağlıdır.

6. Metabolik malabsorpsiyon sendromu, ince bağırsak ve pankreasta demir içeren pigmentin birikmesi sonucu bu organların fonksiyon bozukluğuna bağlı olarak ortaya çıkar.
7. Artropati

Hastaların yaklaşık üçte ikisinde metakarpofalangeal eklemleri etkileyen karakteristik bir artropati gelişir. Kalça ve bilek eklemleri de etkilenebilir. Artropati, hemokromatozisin ilk belirtisi olabilir ve kalsiyum pirofosfat kristallerinin birikmesinden kaynaklanan akut sinovitten kaynaklanır. X-ışını muayenesi hipertrofik osteoartrit, menisküslerin ve eklem kıkırdağının kondrokalsinozu resmini ortaya çıkarır.

Hemokromatozis semptomları uzun süre (15 yıl veya daha fazla) kendini gösterebilir, karaciğer sirozu gelişmesiyle yaşam beklentisi 10 yılı geçmez. Sekonder hemokromatozis ile yaşam beklentisi daha kısadır.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Formlar

1. Kalıtsal (idiyopatik, primer) hemokromatozis.
2. Sekonder hemokromatozis, şu formlarda oluşur:
   1. Transfüzyon sonrası (uzun süre kan transfüzyonunun kullanıldığı kronik anemilerde).
   2. Beslenme (Afrika Bantu kabilesinin yiyecek ve suyla aşırı demir tüketimine bağlı hemokromatozisi; karaciğerin alkolik sirozu; muhtemelen Kaşin-Beck hastalığı, vb.).
   3. Metabolik (İntermediate B-talasemide demir metabolizması bozukluğu, karaciğer sirozlu hastalarda portokaval anastomozun geliştirilmesi veya yerleştirilmesi sırasında, pankreas kanalının tıkanması sırasında, kutanöz porfiri vb.).
   4. Karma kökenli (talasemi major, bazı diseritropoietik anemi tipleri - demir refrakter, sideroakretik, sideroblastik).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Teşhis hemokromatozis

• Hemokromatozisde laboratuvar verileri

1. Tam kan sayımı: Anemi bulguları (her hastada değil), ESR'de artış.
2. Genel idrar analizi: Orta derecede proteinüri, ürobilinüri, glukozüri görülebilir; idrarla demir atılımı günde 10-20 mg'a kadar çıkar (normalde - günde 2 mg'a kadar).
3. Biyokimyasal kan testi: Serum demir düzeyinin 37 μmol/l'nin üzerinde olması, serum ferritinin 200 μmol/l'nin üzerinde olması, transferrin saturasyon yüzdesinin %50'nin üzerinde olması, ALT artışı, gama globulinler, timol testi, bozulmuş glukoz toleransı veya hiperglisemi.
4. 11-OCS, 17-OCS, sodyum, klorürler, hidrokortizon kan düzeylerinde azalma, 17-OCS, 17-KS'nin günlük idrar atılımında azalma, seks hormonlarının kan ve idrar düzeylerinde azalma.
5. Sternal ponksiyon: Ponksiyon sıvısı yüksek oranda demir içerir.
6. Cilt biyopsilerinde - aşırı melanin birikimi, karaciğer biyopsilerinde - hemosiderin, lipofuscin birikimi, mikronodüler karaciğer sirozu tablosu. Araştırma verilerine göre, primer hemokromatozisde karaciğerdeki demir içeriği norma göre yaklaşık 40 kat, sekonderde - 3-5 kat artmaktadır.
7. Desferal testi - desferalin demir ferritin ve hemosiderin'i bağlama ve vücuttan atma yeteneğine dayanır. 0,5-1 g desferalin intramüsküler uygulanmasından sonra günde idrarla 2 mg'dan fazla demir atılırsa test pozitif kabul edilir.
8. Serum ferritin

Ferritin, demir biriktiren ana hücresel proteindir. Normalde, kan serumunda tespit edilen ferritin, az miktarda demir içerir ve gerçekleştirdiği işlev bilinmemektedir. Konsantrasyonu, vücuttaki demir rezervleriyle orantılıdır. Ancak, yalnızca komplike olmayan demir fazlalığında tanısal değere sahiptir ve hemokromatozisin presirotik aşamasının güvenilir bir şekilde teşhis edilmesine izin vermez. Normal değerler aşırı demir birikimini dışlamaz. Bu gösterge, tedavinin etkinliğini izlemek için kullanılabilir.

Şiddetli hepatosit nekrozunda, karaciğer hücrelerinden salınımı nedeniyle serum ferritin düzeyleri artar. Ayrıca bazı malign tümörlerde yüksek serum ferritin düzeyleri gözlenir.

9. Karaciğer biyopsisi

Karaciğer biyopsisi tanıyı doğrulamak için en iyi yöntemdir ve ayrıca karaciğer fibrozu veya sirozunun kapsamını ve demir birikiminin derecesini belirleyebilir. Biyopsideki demir miktarı vücuttaki toplam demir depolarıyla ilişkilidir. Yoğun fibrotik karaciğerlerde karaciğer biyopsisi yapmak zor olabilir, ancak biyopsi yapılırsa karakteristik pigmentli siroz ortaya çıkabilir.

Karaciğer kesitleri Perls reaktifi ile boyanır. Demir birikim derecesi, boyanmış parankimal hücrelerin yüzdesine (0-100%) bağlı olarak görsel olarak (0 ila 4+) değerlendirilir. Demir miktarı kimyasal olarak da belirlenir. Taze preparat mevcut değilse, parafin bloğuna gömülmüş doku incelenebilir. Demir içeriği bilinerek (1 g kuru ağırlık başına mikrogram veya mikromol cinsinden), karaciğer demir indeksi hesaplanır (1 g kuru ağırlık başına mikromol cinsinden demir içeriği, yıl cinsinden yaşa bölünür). Hemokromatozisli hastalarda, karaciğerdeki demir içeriği yaşa bağlıdır. Karaciğer demir indeksinin, homozigotları (indeks 1.9'un üzerinde) heterozigotlardan (indeks 1.5'in altında) ve alkolik karaciğer hastalığı olan hastalardan ayırt etmeyi sağladığı gösterilmiştir. Hem heterozigotlarda hem de alkolik karaciğer hastalığı olan hastalarda ferritin seviyesinde ve/veya satürasyon yüzdesinde artış olabilir.

Diğer patolojilerin yokluğunda (örneğin, kan transfüzyonları, alkolizm, viral hepatit C, kan hastalıkları nedeniyle oluşan demir yüklenmesi), orta ve şiddetli sideroz (3+ ila 4+) kalıtsal hemokromatozisi gösterir. Tanıyı doğrulamak için, kimyasal yöntemler ve karaciğer demir indeksi ile demir miktarı belirlenir. Hafif sideroz (1+ ila 2+) veya herhangi bir eşlik eden hastalığın (alkolizm, viral hepatit C) varlığında, kalıtsal hemokromatozu dışlamak için karaciğer demir indeksi belirlenmelidir.

Ancak kan transfüzyonu sonucu demir yüklenmesi olan hastalarda bu indeksin tanısal değeri yoktur.

Tedavi sırasında demir içeriğindeki azalmayı izlemek için karaciğer biyopsisi gerekli değildir. Serum demir metabolizması indekslerini belirlemek yeterlidir.

• Enstrümantal veriler

1. Ultrason ve radyoizotop taraması: Karaciğer, pankreas büyümesi, bunlarda yaygın değişiklikler, splenomegali.
2. FEGDS: Karaciğer sirozunun gelişmesiyle yemek borusu ve midede varisli damarlar saptanır.
3. Ekokardiyografi: Kalp büyümüş, miyokardiyal kontraktilite azalmış.
4. EKG: Miyokardda yaygın değişiklikler (T dalgasında, ST aralığında azalma), QT aralığında uzama, kalp aritmisi.
5. Tek foton emisyonlu bilgisayarlı tomografide (BT) karaciğer zayıflamasının derecesi serum ferritin düzeyleri ile korelasyon gösterir, ancak bu inceleme yöntemi, içeriğinin normalin 5 katından az olduğu durumlarda (hastaların %40'ı) karaciğer demir yüklenmesinin saptanmasına izin vermez.

İki enerji seviyesinin kullanıldığı BT ile tespit doğruluğu önemli ölçüde artmaktadır.

Doğal bir paramagnetik kontrast madde olan demir, manyetik rezonans görüntüleme ile tespit edilebilir. Demir aşırı yüklenmesi, T2 görüntülemede gevşeme süresini önemli ölçüde azaltır.

BT ve MRI ile önemli demir birikimi saptanabilir ancak karaciğerdeki demir konsantrasyonu doğru olarak belirlenemez.

Ayırıcı tanı

Kalıtsal hemokromatozisle ilişkili olmayan sirozda (örneğin, alkolik karaciğer hastalığı ve viral hepatit C), serum demir ve ferritin düzeyleri ve demirle transferin satürasyonu bazen yükselebilir. Klinik tablo da her zaman tanıya izin vermez, çünkü diabetes mellitus ve karaciğer sirozu kombinasyonu nadir değildir ve sirozlu hastalarda iktidarsızlık, azalmış tüylenme ve cilt pigmentasyonu görülebilir. Ancak hemokromatozisde hepatoselüler yetersizliğin belirtileri genellikle minimaldir. Herhangi bir şüphe karaciğer biyopsisi ile çözülür. Alkolizmli hastalarda karaciğer siderozu yaygın olsa da (%57), nadiren önemlidir (%7). Karaciğer demir indeksinin belirlenmesi, kalıtsal hemokromatozis (indeksin 1,9'un üzerinde olduğu) ile karaciğerde aşırı demir birikiminin diğer nedenleri arasında ayrım yapılmasını sağlar.

Tedavi hemokromatozis

Demir, kan alma yoluyla uzaklaştırılabilir; doku rezervlerinden günde 130 mg'a kadar uzaklaştırılır. Kan yenilenmesi son derece hızlı gerçekleşir, hemoglobin sentezi norma göre 6-7 kat hızlanır. 500 ml kandan sadece 250 mg demir atılırken, dokular 200 kat daha fazla demir içerdiğinden büyük miktarda kan alınmalıdır. İlk rezervlere bağlı olarak, 7 ila 45 g demir uzaklaştırılmalıdır. 500 ml kan alma işlemi haftada bir kez ve hastanın onayı ile haftada iki kez, serumdaki demir ve ferritin seviyeleri ile transferinin demirle doygunluk derecesi normun alt sınırına düşene kadar yapılır. Kan alma ile tedavi edilen hastaların ortalama yaşam beklentisi, kan almayan hastalara göre önemli ölçüde daha yüksekti ve sırasıyla 8,2 ve 4,9 yıl olarak gerçekleşti ve 5 yıllık ölüm oranı sırasıyla %11 ve %67 idi. Kan alma, refahı iyileştirir ve vücut ağırlığını artırır. Pigmentasyon ve hepatosplenomegali azalır. Karaciğer fonksiyonunun biyokimyasal endeksleri iyileşir. Bazı hastalarda diyabet tedavisi kolaylaşır. Artropatinin seyri değişmez. Kalp yetmezliğinin şiddeti azalabilir. Hastalık 40 yaşın altındaki erkeklerde teşhis edilirse, kan alma hipogonadizm belirtilerinin zayıflamasına yol açabilir. Hemokromatozisli hastalarda tedavi sırasında tekrarlanan biyopsilerin sirozun tersine geliştiğini ortaya koyduğu iki gözlem tanımlanmıştır. Bu, görünüşe göre karaciğer mimarisinin korunduğu hemokromatozisdeki fibroz türüyle açıklanmaktadır.

Demir birikim hızı 1,4 ila 4,8 mg/gün arasında değişmektedir, bu nedenle demir seviyesi normale döndükten sonra, birikimini önlemek için her 3 ayda bir 500 ml kan alınarak kan alınması gerekir. Düşük demir içeriğine sahip bir diyet seçmek imkansızdır.

Gonadal atrofi, uzun etkili testosteron preparatlarının intramusküler replasmanıyla tedavi edilebilir. İnsan koryonik gonadotropin enjeksiyonları testis hacmini ve sperm sayısını artırabilir.

Diyete ek olarak, diyabetin tedavisi için gerekirse insülin reçete edilir. Bazı hastalarda diyabet düzeltilemez.

Kardiyak komplikasyonların konvansiyonel tedaviyle tedavisi zordur, ancak kan alma ile geri döndürülebilir.

• Karaciğer nakli

Kalıtsal hemokromatozisde karaciğer nakli sonrası sağ kalım diğer hastalıklara göre daha düşüktür (%53'e karşı 25 ayda %81). Daha düşük sağ kalım kardiyak komplikasyonlar ve sepsis ile ilişkilidir, bu da erken tanı ve tedavinin önemini vurgular.

Sağlıklı karaciğer nakli yapılan hemokromatozisli hastalar ve tanı konulmamış hemokromatozisli donörlerden karaciğer nakli yapılan diğer patolojili hastalar üzerinde yapılan çalışmalarda, karaciğerin metabolik bir defektin yeri olup olmadığını saptamak mümkün olmamıştır.

• Hemokromatozisin erken teşhisi için akrabaların taranması

Erken tedavi için (doku hasarı gelişmeden önce), hastanın yakın akrabalarının, özellikle de kardeşlerinin taranması önemlidir. Normal serum demir ve ferritin düzeyleri ve transferin satürasyonu derecesi, normal demir depolarına karşılık gelir. Genç homozigotlarda yüksek transferin satürasyonu (%50'den fazla) ve serum ferritin düzeylerinin (erkeklerde 200 μg/L'den fazla ve kadınlarda 150 μg/L'den fazla) birleşimine dayanan hemokromatozis için bir tarama testinin duyarlılığı %94 ve özgüllüğü %86'dır. Bu parametrelerden en az birinin yüksek değerleri uzun süre devam ederse, demir içeriğinin ve karaciğer indeksinin belirlenmesiyle karaciğer biyopsisi endikedir. Hemokromatozis tanısı (homozigotluk) bir akrabada doğrulanırsa, semptomlar olmasa bile kan alma ile tedavi edilmelidir.

Hastalık ayrıca akrabaların ve hastanın HLA-A serotipi karşılaştırılarak da tespit edilebilir. Aynı serotipe sahip hastanın kardeşlerinde hemokromatozis geliştirme riski artar. Yakın gelecekte, HLA tiplemesi yerine mutasyon analizi kullanılabilir. Heterozigotlar ilerleyici demir yüklenmesi geliştirmez.

Etkilenen bir bireyin yavrularında hemokromatozis geliştirme riski düşüktür, çünkü ikinci bir ebeveynin heterozigot (taşıyıcı) olma olasılığı yaklaşık 10'da 1'dir. Ancak, erken demir yüklenmesini tespit etmek için tüm ergenlerde serum demir ve ferritin düzeyleri ve transferin satürasyonu ölçülmelidir. Hemokromatozis'ten sorumlu olan kusurlu gen doğru bir şekilde tanımlandıktan sonra, hastalık mutasyon analizi ile teşhis edilebilir.

• Toplu tarama

Kalıtsal hemokromatozisli hastaları belirlemek için Kafkas ırkının temsilcilerinde transferrin doygunluğunun demirle olan derecesinin kitlesel olarak belirlenmesinin maliyet açısından etkili olduğu ortaya çıktı. Popülasyonun seçici bir şekilde incelenmesi de haklıdır. Romatoloji kliniğine yatırılan hastalar arasında kalıtsal hemokromatozis %1,5 oranında tespit edildi. Çalışmanın bir diğer olumlu yönü de hastaların %15'inde demir eksikliğinin tespit edilmesiydi.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Tahmin

Hemokromatozisin prognozu büyük ölçüde demir yüklenmesinin derecesi ve süresine göre belirlenir. Bu nedenle erken tanı ve tedavi önemlidir.

Hastalığın yaşam beklentisini etkilememesi için, tedavi siroz öncesi aşamada, diyabet gelişmeden önce başlatılırsa ve kan alma ile normal demir seviyeleri korunursa. Bu, bu tür hastaların hayatlarını sigortalarken dikkate alınması gereken önemli bir husustur.

Kalp yetmezliği prognozu kötüleştirir ve bu komplikasyonu olan ve tedavi edilmeyen hastalar nadiren bir yıldan fazla yaşarlar. Bu tür hastalardaki son semptom nadiren karaciğer yetmezliği veya özofageal varislerden kanamadır.

Hemokromatozisli hastaların prognozu, alkol içmeyi bırakmış alkolik sirozlu hastalara göre daha iyidir. Ancak, hemokromatozisli hastalarda hastalığın şiddeti, alkolü kötüye kullanırlarsa önemli ölçüde kötüleşir.

Hemokromatozisli hastalarda karaciğer sirozu varlığında hepatosellüler karsinom geliştirme riski yaklaşık 200 kat artar ve vücuttan demir atılmasıyla azalmaz. Hemokromatozisli hastaların küçük bir kısmında (%15 civarı) siroz yokluğunda hepatosellüler karsinom gelişir, yani diğer nedenlere bağlı hepatosellüler karsinom sıklığına benzer bir sıklıkta.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]