Parkinson Hastalığı - Nedenleri ve Patogenezi

Parkinson hastalığı, rijidite, hipokinezi ve titreme gibi motor semptomlarla karakterize, ilerleyici bir nörolojik hastalıktır.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Parkinson Hastalığının Nedenleri

Parkinson hastalığının gelişimi multifaktöriyel olup manganez, karbon monoksit ve MPTF gibi bazı toksinlerin etkileriyle ilişkili olabilir.

Dış nedenler

Manganez. Deney hayvanlarında ve madencilerde Parkinsonizm, yüksek manganez konsantrasyonlarının etkisi altında ortaya çıkabilir. Mn'ye (> 1 mg/m3) uzun süreli ve kronik mesleki maruziyet, Parkinson hastalığı için bir risk faktörüdür. Manganez parkinsonizminin patomorfolojik temeli, muhtemelen metalin doğrudan toksik etkisinin bir sonucu olarak globus pallidus ve substantia nigra'daki nöronların kaybıdır. [ 4 ]

Karbon monoksit (CO). Parkinsonizm, yüksek seviyelerde karbon monoksite maruz kalmaktan kaynaklanabilir. 1986 ile 1996 yılları arasında incelenen karbon monoksit (CO) zehirlenmesi olan 242 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada, 23'ünde (%9,5) parkinsonizm teşhisi kondu. [ 5 ] Bu toksik parkinsonizm çeşidi genellikle levodopa ilaçlarına yanıt vermez ve bu da onu Parkinson hastalığından ayırmaya yardımcı olur. Sendrom, striatum ve globus pallidus'taki nöronların ölümüne dayanır. [ 6 ]

MPTP (nörotoksin 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin). MPTP ile karıştırılmış intravenöz meperidin enjekte eden birkaç uyuşturucu bağımlısı akut parkinson sendromu geliştirdi. Bu daha sonra laboratuvar hayvanlarına sadece MPTP enjekte edilerek yeniden üretildi. MPTP'nin MAO tip B tarafından aktif bir metabolit olan MPP+'ya dönüştürüldüğü düşünülmektedir; bu, dopamin yüksek afiniteli taşıma sistemi aracılığıyla dopaminerjik terminallerde birikir. Dopaminerjik nöronlarda MPP+, nöromelanine bağlı olarak depolanır. Yavaşça serbest bırakarak, mitokondriyal elektron taşıma zincirinin kompleks I'ini inhibe eder ve nöronlar için toksik olan aşırı serbest radikal oluşumunu teşvik eder. MPP+, diğer hücrelerde kompleks I'i inhibe edebilmesine rağmen, bunu dopaminerjik nöronlardan daha hızlı serbest bırakır. [ 7 ]

MPTF verilen birkaç asemptomatik bireyin PET taramaları, dopaminerjik terminallerin sayısında azalma olduğunu gösterdi. Bu bireylerin birçoğu daha sonra Parkinson semptomları geliştirdi ve bu da yaşa bağlı nöronal kaybın hastalığa katkıda bulunabileceği fikrini daha da destekledi.

Birçok araştırma, pestisit maruziyetinin Parkinson hastalığı riskinin artmasıyla bağlantılı olduğunu ortaya koymuştur. [ 8 ] Önerilen diğer riskler arasında kırsal alanlarda yaşamak ve belirli meslekler yer almaktadır.

Sigara, kafein ve steroid olmayan antiinflamatuar ilaç (NSAID) kullanımı PD riskini azaltırken, düşük lipidli, düşük süt ürünü içeren bir diyet, yüksek kalorili alım ve baş yaralanması riski artırabilir.[ 9 ]

Erkeklerde Parkinson hastalığı (PD) riskinin kadınlara kıyasla arttığı iyi bilinmektedir; erkeklerin hastalığa yakalanma olasılığı kadınlara göre yaklaşık iki kat daha fazladır. Deneysel veriler östrojenlerin potansiyel bir nöroprotektif rol oynayabileceğini desteklemektedir. [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Amerika Birleşik Devletleri'nde 62 milyondan fazla kişiden alınan sağlık verilerinin analizi, apandisitinizin alınması ile Parkinson hastalığına yakalanma riskinin artması arasında bir bağlantı buldu. Çalışma, apandisit ameliyatından sonra Parkinson hastalığına yakalanma olasılığının üç kattan fazla arttığını ve yaş, cinsiyet veya ırktan etkilenmediğini buldu.

Genetik nedenler

Parkinson hastalığının birkaç formu vardır, bunlardan bazıları (<%5) monogeniktir, yani bireysel genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanır. Şu anda, üç otozomal dominant (SNCA, LRRK2, VPS35) ve üç otozomal resesif (Parkin, PINK1, DJ-1) olmak üzere klinik olarak klasik parkinsonizm formu için altı gen tanımlanmıştır. Ek olarak, atipik parkinsonizm formlarına neden olan birçok gen vardır. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Parkinson hastalığının patogenezi

Parkinson hastalığının patomorfolojik temeli, substantia nigra'nın ve daha az ölçüde ventral tegmentumun dopamin üreten nöronlarının sayısındaki azalmadır. Bu nöronlar ölmeden önce, içlerinde Lewy cisimcikleri adı verilen eozinofilik sitoplazmik inklüzyonlar oluşur. Substantia nigra'nın pigmentli dopaminerjik nöronlarının %80'inden fazlasının kaybı, presinaptik dopaminerjik sonlanmaların ve buna bağlı olarak dopamin geri alım bölgelerinin sayısında önemli bir azalmaya ve tirozin hidroksilaz aktivitesinde bir azalmaya ve putamen'deki dopamin içeriğinde bir azalmaya yol açar. Daha az ölçüde, esas olarak ventral tegmentumdan innervasyon alan kaudat çekirdek, nucleus accumbens ve frontal korteks, dopaminerjik innervasyondan mahrum kalır. Homovanilik asit veya dihidroksifenilasetat gibi dopamin metabolitlerinin düzeyleri, dopaminin kendisinden daha az bir oranda azalır ve bu da artan dopamin cirosu ve kalan dopaminerjik terminallerin artan aktivitesini gösterir. Postmortem çalışmalar, tedavi edilmemiş Parkinson hastalığı olan hastalarda dopamin D1 ve D2 reseptörlerinin sayısının arttığını göstermiştir. Ancak, tedavi edilen hastalarda, bu reseptörlerin uzun süreli ilaç uyarımı veya postsinaptik striatal nöronlardaki sekonder değişiklikler nedeniyle böyle bir değişiklik bulunmamıştır. [ 16 ]

Dopamin salınımının azalması nedeniyle B2 aracılı striatal inhibisyon zayıflar ve dolaylı yolun hiperaktivitesine yol açar. Aynı zamanda D1 aracılı striatal stimülasyon zayıflar ve doğrudan yolun aktivitesinin azalmasına yol açar. Bu modele göre, Parkinson hastalığı olan hastalar ardışık hareketlerin uygulanmasıyla ilgili görevleri yerine getirmekte zorluk çekerler - doğrudan yolun işlevinin azalması nedeniyle ve eşlik eden hareketlerin aşırı inhibisyonu vardır - dolaylı yolun aktivitesinin artması nedeniyle oligokinezi ve bradikineziye yol açar.

Parkinson hastalığında locus coeruleus'taki noradrenerjik nöronların sayısı azalır ve ardından beynin ön kısımlarındaki noradrenerjik sonlanmalar azalır. Deneysel parkinsonizmli hayvanlarda beyinde asetilkolin döngüsünde artış bulundu ancak bu değişiklikler parkinsonizmli hastalar üzerinde yapılan çalışmalarda doğrulanmadı. Parkinson hastalığı olan hastalarda muskarinik kolinerjik reseptör antagonistleri (antikolinerjikler) semptomların şiddetini, özellikle titremeyi azaltır.

Deneysel parkinsonizmi olan tedavi edilmemiş laboratuvar hayvanlarında, globus pallidus'un dış segmentindeki GABA reseptörlerinin sayısı ve globus pallidus'un iç segmentinde ve substantia nigra'da artışı kaydedildi. Bu veriler, Parkinson hastalığında dolaylı yolun hiperaktivitesi ve doğrudan yolun hipoaktivitesi varsayımlarıyla tutarlıdır. GABA reseptör agonistleri, semptomların stres kaynaklı alevlenmesini hafifleterek Parkinson hastalığında yararlı bir etkiye sahip olabilir. Parkinson hastalığı olan hastaların beyinlerinde yapılan çalışmalarda, serotonin seviyelerinde azalma kaydedildi, ancak raphe çekirdeklerindeki nöron sayısında bir azalmaya dair ikna edici bir kanıt yoktur. Depresyondan muzdarip Parkinson hastalığı olan hastalarda, beyin omurilik sıvısındaki serotonin belirteçlerinin içeriği, depresyonu olmayan hastalara göre daha düşüktür. Bu nedenle, serotonin sistemi üzerinde etkili olan antidepresanlar genellikle Parkinson hastalığındaki duygusal bozuklukları tedavi etmek için kullanılır. [ 17 ]

Striatumda yüksek konsantrasyonlarda enkefalin ve dinorfin bulunmuştur. Birincisi ağırlıklı olarak dolaylı yoldaki GABAerjik projeksiyon nöronlarında, ikincisi ise doğrudan yoldaki GABAerjik nöronlarda yoğunlaşmıştır. Globus pallidus ve substantia nigra'da yüksek konsantrasyonlarda opioid ve kanabinoid reseptörleri bulunmuş olsa da, Parkinsonizm'de opioid ve kanabinoidlerin etkinliğine dair neredeyse hiçbir çalışma yapılmamıştır.

Glutamat, P maddesi, nörotensin, somatostatin, kolesistokinin de Parkinson hastalığının patogenezinde rol oynayabilmesine rağmen, şu anda bu sistemleri seçici olarak etkileyen hiçbir ajan bulunmamaktadır. [ 18 ] Teorik bir bakış açısından, kortikostriatal veya subtalamopallidal yollardaki glutamatergik iletimi inhibe etmek Parkinson hastalığında etkili olabilir. Ancak, bu hipotezi test etmek için klinik çalışmalar şu anda devam etmektedir. [ 19 ]

Seçici duyarlılık. Parkinson hastalığında dopaminerjik nöronların kaybı birkaç faktöre bağlı olabilir. İlk olarak, dopaminerjik hücre sayısında yaşa bağlı düşüş vardır. Hem postmortem patolojik çalışmalar hem de pozitron emisyon tomografisi verileri, insanların yaşla birlikte dopaminerjik nöronların ve terminallerinin doğal bir kaybını deneyimlediğini göstermektedir. Bu olgu, genetik ve çevresel faktörlerle birleştiğinde, yaşla birlikte Parkinson hastalığının görülme sıklığının artmasını açıklayabilir. Bazı bireylerin daha az sayıda dopaminerjik nöronla doğmuş olması mümkündür. Buna göre, normal yaşlanmanın bir sonucu olarak bile nöron sayısının semptomların gelişimi için eşik değerinin altına düşeceği varsayılabilir. Diğerlerinde, yaşa bağlı nöron kaybını hızlandıran genetik faktörler iş başındadır. Gençliklerinde dopaminerjik nöron sayısını azaltan belirli toksinlere veya enfeksiyöz ajanlara maruz kalan hastalarda, muhtemelen yaşa bağlı nöronal ölüm sürecinin "üst üste gelmesi" sonucunda semptomların yaşla birlikte kötüleşebileceği kaydedilmiştir. [ 20 ]

Parkinson hastalığı olan hastaların yalnızca küçük bir kısmı ailevi bir yapıya sahiptir ve genetik defekt otozomal dominant bir şekilde kalıtılabilir veya anneden gelen mitokondriyal genomla aktarılabilir. Parkinson hastalığının otozomal dominant kalıtım tipinde olduğu birçok ailede alfa-sinüklein geninde bir mutasyon tanımlanmıştır. Daha sonra alfa-sinükleinin Lewy cisimciklerinin ana bileşeni olduğu keşfedilmiştir. Bu bağlamda alfa-sinükleinin birikimi ve patolojik agregasyonunun programlanmış hücresel intihar (apoptoz) mekanizmalarının uyarılması yoluyla hücre ölümüne yol açan anahtar bir faktör olabileceği varsayılmaktadır. Bu durumda alfa-sinüklein birikimi yapısında genetik olarak belirlenen değişiklikler, konformasyonunda translasyon sonrası patolojik değişiklikler veya hücrede protein birikimini önleyen ve metabolik bozulmalarını sağlayan sistemlerin işlev bozukluğu ile ilişkili olabilir. Parkinson hastalığı olan hastaların önemli bir kısmında, etkisiz enerji metabolizmasının bir yan ürünü olan serbest radikallerin artan oluşumuna katkıda bulunabilen mitokondriyal işlev bozukluğu vardır. Substantia nigra normalde glutatyon ve katalaz gibi yüksek konsantrasyonlarda antioksidan maddeler (serbest radikal temizleyiciler) içerir, ancak beyindeki seviyeleri Parkinson hastalığında önemli ölçüde azalır. Serbest radikallerin oluşumu ve nötralizasyonundaki bir dengesizliğin bu hastalığın patogenezinde önemli bir rol oynaması mümkündür. [ 21 ]

Ekzojen faktörler. I. Dünya Savaşı'ndan sonra patlak veren influenza pandemisine nadir görülen Economo ensefaliti vakaları eşlik etti. Bu hastalarda, genellikle okülojirik krizler gibi ek belirtilerle birlikte görülen akut parkinson sendromu gelişti. Diğer hastalarda, hastalığın akut fazından aylar veya yıllar sonra benzer belirtiler gelişti. Postensefalitik parkinsonizmli hastaların beyinlerinin patolojik incelemesinde, Parkinson hastalığına özgü Lewy cisimcikleri yerine, substantia nigra'da nörofibriler düğümler ortaya çıktı. Hastalığın etken maddesinin, substantia nigra nöronlarına nüfuz edebilen ve bunların yıkımına yol açarak parkinsonizm sendromuna hemen veya gecikmeli olarak neden olabilen bir virüs olduğuna inanılmaktadır. Bu virüs, 1930'larda başlayan önemli sayıda parkinsonizm vakasının nedeniydi. Daha sonra, diğer etiyolojilere sahip ensefalitlerin neden olduğu parkinsonizm vakaları tanımlandı. [ 22 ]