Fact-checked
х

Tüm iLive içeriği tıbbi olarak incelenir veya mümkün olduğu kadar gerçek doğruluğu sağlamak için kontrol edilir.

Sıkı kaynak bulma kurallarımız var ve yalnızca saygın medya sitelerine, akademik araştırma kurumlarına ve mümkün olduğunda tıbbi olarak meslektaş gözden geçirme çalışmalarına bağlanıyoruz. Parantez içindeki sayıların ([1], [2], vb.) Bu çalışmalara tıklanabilir bağlantılar olduğunu unutmayın.

İçeriğimizin herhangi birinin yanlış, güncel değil veya başka türlü sorgulanabilir olduğunu düşünüyorsanız, lütfen onu seçin ve Ctrl + Enter tuşlarına basın.

Amiloidoz ve böbrek hasarı - Nedenleri ve patogenezi

Makalenin tıp uzmanı

Hematolog, onkohematolog
, Tıbbi editör
Son inceleme: 04.07.2025

Amiloid doku birikintilerinin temeli, 5-10 nm çapında ve 800 nm'ye kadar uzunlukta, 2 veya daha fazla paralel filamentten oluşan özel protein yapıları olan amiloid fibrilleridir. Amiloid fibrillerinin protein alt birimleri, molekülün belirli bir mekansal yönelimi - çapraz-P-katlanmış konformasyonu ile karakterize edilir. Amiloidde bulunan renk ve optik özellikleri belirleyen şey budur. Bunlardan en spesifik olanı, polarize ışıkta Kongo kırmızısı ile boyanmış preparatların mikroskopisi sırasında ışının çift kırılma özelliğidir ve elma yeşili bir parıltı verir. Bu özelliğin tespiti, amiloidoz tanısının temelidir.

trusted-source[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Amiloidozun patogenezi

Amiloid proteini tiplerindeki farklılığa rağmen, amiloidoz oluşum mekanizmaları benzerdir. Hastalığın gelişmesinin temel koşulu, belirli, genellikle artan miktarda amiloidojenik öncünün varlığıdır. Amiloidojenitenin ortaya çıkması veya artması, öncü proteinlerin moleküler heterojenliğinden (varyant transtiretinler, amino asit ikameleri olan hafif zincirler, SAA proteininin çeşitli izotipleri) ve bunun sonucunda, molekülün genel hidrofobisitesinin arttığı ve yüzey moleküler yüklerinin bozulmuş bir oranına sahip protein varyantlarının dolaşımından kaynaklanabilir, bu da protein molekülünün kararsızlığına yol açar ve bir amiloid fibriline agregasyonunu teşvik eder. Bu mekanizmalar, özellikle fonksiyonu konformasyonda fizyolojik bir değişikliğe ihtiyaç duymayı içeren proteinlerde açıkça görülür. Böylece, ikincil yapısı kolesterolün damar duvarı boyunca taşınması sırasında oluşan hemen hemen tüm apolipoproteinler, çeşitli amiloidoz formlarının patogenezinde rol oynar.

Amiloidogenezisin son aşamasında, amiloid proteini kan plazma proteinleri ve doku glikozaminoglikanları ile etkileşime girer. Bu durumda, amiloid birikintileri serum amiloid P bileşeni, heparan sülfatları ve interstisyel glikokaliksin dermatan sülfatlarını içerir. Yapısal özelliklere ek olarak, amiloid fibrilinin bir araya geldiği hücreler arası matrisin fizikokimyasal özellikleri de önemlidir (örneğin, böbrek interstisyumunun düşük pH'ı negatif yüklü proteinlerin agregasyonunu destekleyebilir). Deneysel amiloidoz uygulamasında, amiloidden etkilenen hayvanların dokularından elde edilen amiloid kütlelerinin süspansiyonunun sağlıklı hayvanlara uygulandığında onu kışkırtma yeteneği (amiloid hızlandırıcı madde) iyi bilinmektedir. Amiloidin bulaşma yeteneği klinik uygulamada da bilinmektedir - ATTR amiloidozlu hastalarda: sağlıklı bir karaciğerin naklinden sonra patolojik transtiretin dolaşımının durmasına rağmen, normal, değişmemiş transtiretin yakalanması nedeniyle kalpteki amiloid birikintilerinin kütlesi artmaya devam eder. Enfeksiyöz amiloidozun tuhaf bir biçimi, prion hastalıklarında beyin hasarıdır. Amiloidozun birçok biçimi, yaşlı ve yaşlılık çağında ortaya çıkmaları gerçeğiyle birleşir (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, ALys, AANF, Abeta); bu, bir dizi proteinin yapısının yaşa bağlı evriminin artan amiloidojeniteye doğru mekanizmalarının varlığını gösterir ve amiloidozu vücudun yaşlanmasının modellerinden biri olarak düşünmemizi sağlar.

Amiloidozun ana tiplerinin özellikleri

Lifin β-katlanmış konfigürasyonu, amiloidin hücreler arası matrisin proteolitik enzimlerine karşı direnciyle ilişkilidir ve bu da etkilenen organın ilerleyici yıkımı ve işlevinin kaybıyla önemli ölçüde birikmesine neden olur. Amiloid fibrillerinin (glikoproteinler) heterojenliğine rağmen, amiloidojenik faktörler arasında, her amiloidoz türü için spesifik olan ve fibrildeki içeriği %80'e ulaşan amiloid öncü proteinlerinin konformasyonel labilitesine öncü bir rol verilir.

Diğer amiloid proteinleri arasında, sözde amiloid P bileşeni özellikle önemlidir. Karaciğer tarafından sentezlenen akut faz proteininin bir türevidir ve yapısal olarak C-reaktif proteine benzer. Hücresel yapışmayı engelleme yeteneği, amiloid P proteininin inflamatuar reaksiyonu sınırlama ve otoimmüniteyi engellemedeki katılımını açıklar. Amiloidin bir parçası olarak, P bileşeni fibrilleri amiloidoklast makrofajlar tarafından enzimatik yıkımdan korur. Amiloid fibrillerinde bulunan ana proteine bağlı olarak, birkaç amiloidoz türü ayırt edilir.

trusted-source[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

AA amiloidoz

Bu grup reaktif (sekonder) amiloidozu içerir; en sık nedenleri romatoid artrit (%30-50), kronik pürülan-destrüktif hastalıklar (osteomiyelit, bronşektazi), inflamatuar bağırsak hastalıkları (ülseratif kolit, Crohn hastalığı), tüberküloz, tümörler (çoğunlukla lenfogranülomatozis ve böbrek kanseri) AA amiloidozu ayrıca kriyopirinopatilerde (örneğin, Muckle-Wells sendromunda - sağırlık ve ürtiker ile birlikte görülen ailevi periyodik ateş), periyodik hastalıkta amiloidozu da içerir.

Periyodik hastalık (ailesel Akdeniz ateşi), Akdeniz sakinlerinde görülen otozomal resesif kalıtım tipinde bir hastalıktır: Yahudiler, Ermeniler, daha az sıklıkla Araplar, Türkler ve Yunanistan, İtalya ve Kuzey Afrika kıyılarında yaşayanlar. Tekrarlayan aseptik serozit atakları (peritonit, plörezi, sinovit) ile karakterizedir, karın, göğüs, eklemlerde ağrı ve ateşle birlikte görülür ve vakaların %20-40'ında amiloidoz gelişimine yol açar. Periyodik hastalığın kalıtsal doğası hakkındaki varsayım, lezyonun etnik karakterine, hastalığın ailevi doğasına ve hastalığın çocuklukta başlamasına dayanıyordu. Hastalığın genetik konsepti, 1997 yılında 16. kromozomun kısa kolunda MEFV (Akdeniz Ateşi) geninin tanımlanmasıyla doğrulandı. Esas olarak nötrofiller tarafından ifade edilen MEFV geni, pirin (marenostrin) proteininin sentezini kodlar. Modern kavramlara göre pirin, nötrofillerin inflamatuar yanıtının ana düzenleyicisidir. Periyodik hastalıkların gelişimiyle ilişkili 20'den fazla pirin gen mutasyonu bilinmektedir. Bu mutasyonlar, kusurlu bir proteinin sentezlenmesine ve nihayetinde nötrofiller tarafından inflamasyon kontrolünün ihlaline yol açarak, sabit proinflamatuar potansiyellerini korurlar.

Kalıtsal kronik inflamatuar hastalık ile AA amiloidozu arasındaki bağlantı, onu karmaşıklaştırarak periyodik hastalıkta amiloidoza genetik yatkınlık hipotezine yol açtı. Bu hastalıkta amiloidozun kalıtsal doğası kavramı, periyodik hastalıkta amiloidozun tekrarlayan aseptik inflamasyon sonucu gelişen reaktif olarak sınıflandırılmasına izin veren sekonder amiloidozla aynı tipte amiloid ultra yapısı (AA proteini) tarafından çelişmesine rağmen uzun süre varlığını sürdürdü. Sadece kromozom 11'deki SAA geninin keşfi ve mutasyonlarının tanımlanması, periyodik hastalık ve amiloidozun tek bir genetik doğası hipotezini çürütmeyi ve ikincisinin sekonder doğasını tanımayı mümkün kıldı.

AA-amiloid, normalde hepatositler, nötrofiller ve fibroblastlar tarafından eser miktarda sentezlenen akut faz proteini olan serum protein öncüsü SAA'dan oluşur. İnflamasyona, tümör büyümesine yanıt olarak interlökin-1 ve -6, TNF-a'nın etkisi altında konsantrasyonu önemli ölçüde artar. Kandaki SAA içeriğindeki artış, AA-amiloidozun patogenezinde önemli bir rol oynar.

Ancak, yalnızca yüksek SAA konsantrasyonu amiloidoz geliştirmek için yeterli değildir - öncü proteinin de amiloidojenik olması gerekir. İnsan genotipi, yalnızca SAA1 ve SAA2'nin akut faz proteinleri olduğu 4 SAA proteini kodlar. İnsanlarda amiloidoz gelişimi SAA1 birikimi ile ilişkilidir; SAA1'in 5 izotipi bilinmektedir ve bunlardan en yüksek amiloidojenisite 1a/a- ve 18-izotiplerine atfedilir. Amiloidogenezin son aşaması - öncü proteinden amiloid fibrillerinin oluşumu, monosit-makrofajların yüzey zarıyla ilişkili proteazlar tarafından eksik bölünme ile meydana gelir. AA proteininin amiloid fibrillerine daha sonra agregasyonu, zar enzimlerinin aktive edici etkisi altında makrofajların yüzeyinde de meydana gelir. Amiloid fibrilinin stabilizasyonu ve bu makromoleküler kompleksin çözünürlüğündeki keskin azalma büyük ölçüde P-bileşeninin eklenmesi ve interstisyel polisakkaritlerle etkileşimi sonucunda ortaya çıkmaktadır.

AA amiloidozunda amiloid çeşitli organlarda bulunur: böbrekler, karaciğer, dalak, adrenal bezler, gastrointestinal sistem. Ancak klinik tablo ve prognoz böbrek hasarına göre belirlenir.

trusted-source[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

AL amiloidoz

AL amiloidozu, hastaların %7-10'unda geliştiği primer (idiyopatik) amiloidoz ve miyelom hastalığıyla ilişkili amiloidozu içerir. Modern kavramlara göre, primer AL amiloidozu ve miyelom hastalığı (her ikisi de amiloidozla ilişkili ve onunla birlikte olmayan), tek bir B-lenfosit diskrazisi çerçevesinde değerlendirilir - kemik iliğinde plazma hücrelerinin veya B hücrelerinin anormal bir klonunun aşırı amiloidojeniteye sahip monoklonal immünoglobulin üretimiyle proliferasyonu. AL amiloidozundaki öncü protein, adından L kısaltmasının geldiği immünoglobulinlerin monoklonal hafif zincirleri olarak kabul edilir ve primer amiloidozda, A tipi hafif zincirler, K tipi hafif zincirlerin baskınlığıyla karakterize edilen miyelom hastalığının aksine, K tipinden 3 kat daha sık bulunur. AL amiloidinin oluşumunda, agregasyon yeteneğine sahip polipeptit parçalarının oluşumu ile hafif zincirlerin proteolizinin ihlali büyük önem taşımaktadır.

AL amiloidoz, kalp, böbrekler, gastrointestinal sistem, sinir sistemi ve deride ağırlıklı hasarla seyreden yaygın bir süreçtir.

trusted-source[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

ATTR amiloidoz

ATTR amiloidoz, otozomal dominant bir şekilde kalıtılan ailesel amiloid polinöropati ve sistemik senil amiloidozu içerir. Bu amiloidoz formundaki öncü protein, karaciğer tarafından sentezlenen ve tiroksin taşıma proteini olarak hareket eden prealbumin molekülünün bir bileşeni olan transtiretindir.

Kalıtsal ATTR amiloidozunun, TTR molekülünde amino asit ikamesine yol açan transtiretin kodlayan gendeki bir mutasyondan kaynaklandığı tespit edilmiştir. Kalıtsal amiloid nöropatinin birkaç türü vardır: Portekiz, İsveç, Japon ve diğerleri. En yaygın ailesel varyantta (Portekizce), metiyonin, transtiretin molekülünün N-terminusunun 30. pozisyonunda valin ile değiştirilir, bu da öncü proteinin amiloidojenitesini artırır ve amiloid fibrillerine polimerizasyonunu kolaylaştırır. Birkaç varyant transtiretin bilinmektedir, bu da kalıtsal nöropatinin klinik formlarının çeşitliliğini açıklar.

Klinik olarak bu hastalık, kalp, böbrekler ve diğer organlarda çeşitli derecelerde hasarla birlikte görülen ilerleyici periferik ve otonomik nöropati ile karakterizedir.

Sistemik senil amiloidoz, normal transtiretin'deki yaşa bağlı konformasyonel değişiklikler sonucu 70 yaşından sonra gelişir ve görünüşe göre amiloidojenitesini artırır. Senil amiloidozun hedef organları kalp, serebral damarlar ve aorttur.

trusted-source[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Amiloidozun diğer formları

Amiloidozun ailesel formları arasında daha nadir görülen AGel, AFib, ALys de bulunur; bunlarda sırasıyla gelsolin, fibrinojen ve lizozimin mutant formları amiloidojeniteye sahiptir.

Bu amiloidoz formlarında böbreklerde hasar ön plandadır, ancak jelsolin amiloidozu nefropati, retiküler kornea distrofisi ve periferik nöropatinin (çoğunlukla kranial sinirler etkilenir) bir arada görülmesiyle karakterizedir.

Şu anda 20'den fazla amiloidojenik öncü protein ve buna bağlı olarak amiloidozun klinik formları bilinmektedir. Bu nedenle, AR-amiloid Alzheimer hastalığının morfolojik temelidir, AIAPP-amiloid - tip 2 diyabet, ancak bu amiloidoz formları için böbrek hasarı genellikle önemli klinik öneme sahip değildir.

AR 2 M-amiloidoz (kronik hemodiyalizle ilişkili) nefrolojik uygulamada büyük önem taşır. Bu amiloidoz formundaki öncü protein olan beta 2 -mikroglobulin, normalde kanda, idrarda, beyin omurilik sıvısında ve sinovyal sıvılarda bulunur. Normal böbrek fonksiyonunda kandaki konsantrasyonu 1-2 mg / l'dir. Bu protein böbreklerin glomerüllerinde filtrelenir ve proksimal tübüllerde yeniden emildikten sonra metabolize edilir. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda, kandaki beta 2 -mikroglobulin konsantrasyonu kreatinin içeriğiyle korelasyon göstererek artar, ancak birkaç yıllık düzenli hemodiyalizden sonra maksimum değerlerine (normalden 20-70 kat daha yüksek) ulaşır. İşlem sırasında beta2 -mikroglobulin çıkarılmadığından, 7 yıl veya daha fazla tedaviden sonra amiloidoz gelişimi için ön koşullar vardır. 60 yaş üstü hastalarda diyaliz amiloidozu daha hızlı gelişir. Öncül proteinin yüksek konsantrasyonuna ek olarak, diğer faktörler de diyaliz amiloidozunun patogenezinde önemli bir rol oynar. Beta 2 -mikroglobulinin amiloidojenitesi, monositler tarafından üretimi diyalizat ve diyaliz membranının bileşenleri tarafından uyarılan sitokinlerin (interlökinler-1 ve -6, TNF-a) etkisiyle ilişkili eksik proteolizle artar. Beta 2- mikroglobulinin, kandaki konsantrasyonu arttıkça artan yüksek kolajen bağlama aktivitesine sahip olduğu bulunmuştur. Ek olarak, beta2 -mikroglobulinin kıkırdak glikozaminoglikanlarına olan afinitesi gösterilmiştir, bu da eklem dokularında amiloid fibrillerinin baskın birikimini açıklayabilir. Bu tip amiloidozda, kemiklerde ve periartiküler dokularda, daha az sıklıkla - damarlarda hasar görülür.

Amiloidozun sınıflandırılması

Yakın zamana kadar, amiloidozun genel kabul görmüş sınıflandırması, buna neden olan hastalığın varlığına dayanıyordu. Amiloidin heterojenliğinin serum öncü proteinlerinin çeşitliliğinden kaynaklandığı ve hastalığın klinik formları ile bu proteinlerin türü arasında bir bağlantı olduğu kanıtlandıktan sonra, öncü proteinin biyokimyasal türüne dayalı bir amiloidoz sınıflandırması oluşturuldu.

Amiloid proteini

Öncü protein

Amiloidozun klinik formu

AA

SAA protein

Periyodik hastalık ve Muckle-Wells sendromu dahil kronik inflamatuar hastalıklarda sekonder amiloidoz

AL

Lambda, immünoglobulinlerin k-hafif zincirleri

Plazma hücre diskrazilerinde amiloidoz - idiyopatik, miyelom hastalığı ve Waldenstrom makroglobulinemisi

ÖZELLİK

Transtiretin

Polinöropatik, kardiyopatik ve diğer amiloidozların ailesel formları, sistemik senil amiloidoz

Abeta2M Beta 2 - Mikroglobulin Diyaliz amiloidozu

AGel

Jelsolin

Fin ailevi amiloid polinöropatisi

AapoAI

Apolipoprotein AI

Amiloid polinöropati (tip III, van Allen'a göre, 1956)

AFib

Fibrinojen

Amiloid nefropatisi

Abeta

Beta Protein

Alzheimer hastalığı, Down sendromu, amiloidozlu kalıtsal beyin kanaması (Hollanda)

Aprscr'nin

Prion protein

Creutzfeldt-Jakob hastalığı, Gertsmann-Straussler-Scheinker hastalığı

AAA

Atriyal natriüretik faktör

İzole atriyal amiloidoz

AIAPP

Amilin

Tip 2 diyabet ve insülinomada Langerhans adacıklarında izole amiloidoz

Akal

Prokalsitonin

Medüller tiroid kanseri için

AC Sistemi

Sistatin C

Amiloidozlu kalıtsal beyin kanaması (İzlanda)

Modern sınıflandırmaya göre, tüm amiloidoz tipleri, ilk harf A'nın "amiloidoz" anlamına geldiği ve aşağıdaki harflerin amiloidin ana fibriler proteinlerinin kısaltılmış adları olduğu bir kısaltma ile belirtilir: A - amiloid protein A, L - immünoglobulinlerin hafif zincirleri, TTR - transtiretin, P2M - beta2-mikroglobulin, vb. Klinik açıdan, sistemik veya genelleştirilmiş ve lokal amiloidoz formları arasında ayrım yapılması tavsiye edilir. Sistemik formlar arasında, başlıcaları AA, AL, ATTR ve Abeta 2 M-amiloidoz olarak kabul edilir.

trusted-source[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]


iLive portalı tıbbi öneri, teşhis veya tedavi sağlamaz.
Portalda yayınlanan bilgiler sadece referans içindir ve bir uzmana danışmadan kullanılmamalıdır.
Sitenin kural ve politikaları dikkatlice okuyun. Ayrıca bize ulaşın!

Telif Hakkı © 2011 - 2025 iLive. Tüm hakları Saklıdır.