^

Sağlık

Alzheimer Hastalığında Demans: Tedavi

, Tıbbi editör
Son inceleme: 23.04.2024
Fact-checked
х

Tüm iLive içeriği tıbbi olarak incelenir veya mümkün olduğu kadar gerçek doğruluğu sağlamak için kontrol edilir.

Sıkı kaynak bulma kurallarımız var ve yalnızca saygın medya sitelerine, akademik araştırma kurumlarına ve mümkün olduğunda tıbbi olarak meslektaş gözden geçirme çalışmalarına bağlanıyoruz. Parantez içindeki sayıların ([1], [2], vb.) Bu çalışmalara tıklanabilir bağlantılar olduğunu unutmayın.

İçeriğimizin herhangi birinin yanlış, güncel değil veya başka türlü sorgulanabilir olduğunu düşünüyorsanız, lütfen onu seçin ve Ctrl + Enter tuşlarına basın.

Orada şu anda FDA hafif ve orta derecede Alzheimer dört asetilkolinesteraz inhibitörleri kullanımı onaylanmış - glutamat reseptörlerinin NMDA antagonisti memantindir alt tipi - ağır demans, takrin, donepezil, rivastigmin ve galantamin.

trusted-source[1], [2], [3]

Takraw

Takrin (9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin) kolinesterazın ilk inhibitörü, Alzheimer hastalığında kullanma izni almıştır oldu. Asetilkolinesterazın merkezi olarak hareket eden, rakip olmayan, tersine çevrilebilir bir inhibitörüdür. İlaç 1945'te sentezlenmiş olmasına rağmen, asetilkolinesterazı inhibe etme yeteneği sadece 1953'te tespit edilmiştir. Tacrin, Alzheimer hastası olan bazı hastalarda semptomlardaki artışı yavaşlatır, ancak terapötik bir doz elde etmek için birkaç aylık titrasyon gereklidir. Alzheimer hastalığında tacrıne kullanımı günde dört kez ve ilaç düzeylerinin sık izleme ve gastrointestinal kanaldan hepatotoksik etkileri ve yan etki riski almaya ihtiyacı ile sınırlıdır.

Farmakokinetik

Tacrine bağırsakta iyi emilir, ancak gıda ile alındığında biyoyararlanımı% 30-40 azaltılabilir. Plazmada ilacın konsantrasyonu, alımından 1-2 saat sonra bir zirveye ulaşır. Düzenli alımın başlamasından 24-36 saat sonra sabit konsantrasyon elde edilir. Takrin dağılım hacmi 300 l / kg'dır ve yarı eliminasyon süresi 2 ila 3 saat arasındadır. İlaç karaciğerde CYP1A2 HCYP2D6 izoenzimleri tarafından metabolize edilir. 1-hidroksi-takrin oluşumu ile hidroksilasyon ve konjugasyona uğrar. Böbrekler tarafından sadece çok az miktarda takrin atıldığı için, böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dozun düzeltilmesi gerekli değildir.

Farmakodinami

Takrin farmakolojik etkisine dayanarak, terapötik etkisinin beyindeki asetilkolin konsantrasyonundaki bir artışla ilişkili olduğu varsayılabilir. Plazmada takrin konsantrasyonu ile içsel olarak alınan doz arasındaki oran nonlineerdir. Kadınlarda plazmadaki takrin konsantrasyonu, muhtemelen CYP1A2'nin daha düşük aktivitesine bağlı olarak erkeklerin iki katı kadardır. Tütün dumanının bileşenleri CYP1A2'yi indüklediğinden, içiciler sigara içmeyenlerden üçte bir daha düşük bir serum takrin seviyesine sahiptir. Tacrine'nin izni yaştan bağımsızdır.

Klinik denemeler

Alzheimer hastalığında takrin etkinliğini değerlendiren çeşitli klinik çalışmaların metodolojik doğruluğundaki dikkate değer değişkenliğe dikkat çekilmektedir. Yani, ilk çalışmalar umut verici sonuçlar verdi, ancak kontrol edilmediler. 1980'lerde yapılan sonraki çalışmaların sonuçları, yetersiz dozların kullanımı veya yetersiz tedavi süresi dahil olmak üzere, metodolojik yanlış hesaplamalar ile açıklanmış olan belirsizdir. Ve sadece, iyi yapılandırılmış 12- ve 30 haftalık çalışmalardan sonra, takrin etkinliğini gösteren ilaç, ilacın kullanım için onaylandı.

Ilacın kullanımı ile ilgili sorunlar

Terapötik bir etki elde etmek için, günlük takrin dozu en az 80 mg olmalı ve kural olarak 120 mg'dan fazla olmalıdır. Bu durumda, 120 mg / gün dozuna ulaşmak için gereken minimum titrasyon periyodu en az 12 hafta olmalıdır. Gastrointestinal sistemden yan etkiler varsa veya transaminaz aktivitesinde bir artış varsa, titrasyon süresi artırılabilir. Karaciğer transaminazlarının aktivitesi, 5 faktörüyle normun üst seviyesini aşarsa, takrin alımı kesilmelidir. Bununla birlikte, ilacın uygulanması, transaminaz seviyesinin normalleştirilmesinden sonra tekrar başlatılabilir, çünkü bu durumda, titrasyonun daha yavaş olması koşuluyla, bir taban çizgisini aşan bir doz, önemli bir sayıda elde edilebilir. Klinik çalışmalarda hepatitin neden olduğu ölümcül sonuç yoktu. İlaç, parasempatik aktiviteyi arttırdığı için, kalp ritmi ve peptik ülser hastalığının supraventriküler bozukluklarında dikkatli kullanılmalıdır.

Yan etkileri

Çoğu zaman, takrin gastrointestinal sistemden yan etkilere neden olur. Bunlar arasında dispepsi, mide bulantısı, kusma, diyare, anoreksi, karın ağrısı yer alır. İlacını alırken, karaciğer patolojisinin zamanında tespiti için transaminazların aktivitesini düzenli olarak izlemek gerekir, ancak sıklıkla asemptomatik kalır. Takrin kullanan hastalarda yan etkilerin sıklığı, plasebo ile tedavi edilen kontrol grubundaki sıklıklarına benzer olmasına rağmen, test ilacını alan grupta çalışmadan çıkış daha yaygındı.

İlaç Etkileşimleri

Teofilin veya simetidin ile takrin kombinasyonunda, her iki ilacın serum konsantrasyonları CYP1A2 enzimi tarafından metabolize edildiği için artmaktadır. Tacrine, kas gevşeticilerin etkisini uzatacak süksinilkolinin parçalanmasını sağlayan bir enzim olan butilkolinesterazın aktivitesini inhibe eder.

trusted-source[4]

Harmanlama

Takrin, dikkatli bir fizik muayene ve hepatik transaminazların aktivitesinin belirlenmesinden sonra reçete edilebilir. Tedavi, günde 4 kez 10 mg'lık bir dozla başlar, daha sonra günde bir kez 40 mg'lık bir dozun sağlanması için 6 haftada bir 10 mg arttırılır. Titrasyon, gastrointestinal sistemden kaynaklanan yan etkiler, artmış transaminaz seviyeleri veya diğer yan etkiler ile sınırlanabilir. İlacın toleransı gıda ile alındığında geliştirilebilir, ancak biyoyararlanımı% 30-40 oranında azaltılır. Transaminazların seviyesinde bir artış ile, başka bir doz artışı gerçekleştirilmez ve bazen bir doz azaltma gereklidir. Takrin alımı 4 haftadan daha uzun bir süredir devam ediyorsa, tedaviye günde 10 mg'lık bir doz ile devam edilir.

Karaciğeri izleme ve yeniden düzenleme

Hasta (en fazla 2 kez, normal üst sınırını aşmaması alanin aminotransferaz düzeyleri (ALT)), karaciğer transaminaz seviyelerinde önemli bir artış olmadan alımı arasında takrin, tolere ise, 16 hafta boyunca alt 1 her 2 haftada belirlemek için tavsiye edilir, daha sonra ayda 1 kez 2 ay ve sonra - 3 ayda bir. ALT seviyeleri 2-3 kat normun üst sınırdan daha büyük, bir haftalık bazda bu çalışmayı yürütmek için tavsiye edilir. Normal 3-5 kez üst sınırının üzerinde ALT düzeyleri, günlük ve haftalık 40 mg takrin dozunu azaltmak için gerekli ise, enzim aktivitesini izlemek için. ALT titrasyon dozu normalleştirilmesi devam edilebilir, transaminaz aktivitesi ile 1 her 2 hafta belirlenmelidir. ALT seviyeleri 5 kez normal üst sınırını aşmıştır varsa, ilacı alarak durdurmak ve toksik hepatit olası belirtileri ortaya çıkması için izlemeye devam etmelidir. Sarılık gelişimi (toplam bilirubin seviyesi, genellikle daha büyük 3 mg / dl) veya aşırı duyarlı semptomlarla birlikte (örneğin, ateş) tedavi tamamen başka yenilenme olmadan kesildi takrin gerekir. Ve vakaların% 72'sinde İlacı devam edebilmek hastaların% 88'inde takrin etkisinin hepatotoksisite çalışmalarda ilacın kesilmesine hangi olandan daha yüksek dozda ulaşmıştı.

Takarin almaya başlamasıyla birlikte, kandaki enzimlerin seviyesi haftalık olarak belirlenmelidir. Transaminazların aktivitesinin normalleşmesinden sonra, takrin alımı günde 10 mg'lık bir dozda yenilenir. 6 hafta sonra, ciddi yan etkiler yoksa ve transaminazların seviyesi üç kat ve normun üst sınırını aşmıyorsa doz artırılabilir. Transaminazların seviyesinin normale döndürülmesinden sonra, ALT seviyesinin normların üst sınırını 10 kata kadar aştığı durumlarda bile tedavinin sürdürülmesine izin verilir. Bununla birlikte, eozinofili ya da granülomatöz hepatit ile kendini gösteren tacrine hipersensitivite, ilacın yeniden uygulanmasına izin verilmez.

trusted-source[5], [6], [7], [8]

Takrin terapötik etkisi

Takrin Alzheimer hastalığı olan hastaların ömrü uzatma ve kurumsal bakım yerleştirilen hasta ihtiyacını azaltabilir. Dozunda takrin, 30 haftalık klinik teste katılan 663 hastanın% 90 iki yıllık izleme kurumsal bakım ölüm veya yerleştirme gün oranı göz takrin fazla 80 mg almış olan hastalarda daha düşük olduğunu göstermiştir , ilacın daha düşük dozlarını aldı - odds oranı> 2.7. Kontrol grubunun olmaması yapar rağmen zor, onları gelecek vaat yapma doza bağımlı bir etki sonuçlarını genelleme.

trusted-source[9], [10], [11],

Donenezil

Donepezil hidroklorid (2,3-dihidro-5,6-demetoksi-2 [[1- (fenilmetil) -4-piperidin] metil] -1 H-inden-1-monohidroklorür), burada kullanım için Amerika Birleşik Devletleri'nde izin ikinci asetilkolinesteraz inhibitörü olmuştur Alzheimer hastalığı ile. Takrin göre yararı, günlük tek bir doz, önemli bir hepatotoksik etkileri ve düzenli olarak serum içinde enzimlerin aktivitesini izlemek için ihtiyaç olasılığıdır. Buna ek olarak, uzun vadeli bir doz titrasyonu ve tedavi için, hemen tedavi dozu ile başlayabilir gerek yoktur. Nitro donepezil nispeten seçici bir asetilkolinesteraz ve butilholinesterazu üzerinde daha az etki bloke eder.

Farmakokinetik

Uygulandığında, donepezilin biyoyararlanımı% 100'e ulaşır ve besin alımı onu etkilemez. Plazmada ilacın konsantrasyonu, 12 l / kg'lık sabit bir dağılım hacmi ile yutulmasından 3-4 saat sonra bir zirveye ulaşır. Donepezil, plazma albümlerine% 96 oranında, özellikle albümin (% 75) ve asidik a1-glikoprotein (% 21) ile bağlanır. Plazmadaki stabil bir seviyeye 15 gün sonra ulaşılır ve donepezil konsantrasyonunda 4-7 kat artış görülür. Yarım eliminasyon süresi 70 saattir Donepezil karaciğerde CYP3D4 ve CYP2D6 enzimleri tarafından metabolize edilir ve glukuronizasyona tabi tutulur. Sonuç olarak, iki aktif metabolit oluşur, iki inaktif metabolit ve birçok küçük metabolit - hepsi idrarda atılır. Üreticiye göre, karaciğer hastalığı (örneğin, ilerleyici olmayan alkolik siroz) ilacın karaciğer klirensi sağlıklı bireylere kıyasla% 20 oranında azalır. Böbrek hastalıkları ile, donepezil temizlenmesi değişmez.

Farmakodinami

Donepezil asetilkolin hidrolizinin rekombinan tersine çevrilebilir bir inhibitörüdür. Böylece, beyindeki bu nörotransmitterin sinaptik konsantrasyonunu temelde arttırır. Donepezil, asetilkolinesterazı tacrine göre daha aktif olarak inhibe eder ve 1250 kat daha fazla asetilkolinesterazı butilkolinesterazdan daha etkili bir şekilde bloke eder. İçeri alınan doz (1-10 mg / gün) ve plazmada ilacın konsantrasyonu arasında doğrusal bir korelasyon vardır.

Klinik denemeler

Astım semptomlarının ilerlemesinin Etkinliği 5 mg bir dozda Alzheimer donepezil tanısı ile hastalarda 12 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, birkaç klinik denemelerde ortaya IS / gün ADAS-Cog (Alzheimer Hastalığı Değerlendirme Ölçeği / Bilişsel önemli bir gelişmeye neden alt ölçek - plasebo ile karşılaştırıldığında Alzheimer hastalığı / bilişsel alt ölçeği ölçeği değerlendirme). Daha düşük doz (1 mg ve günde 3 mg) uygulanmasında önemli bir etki gözlenmemiştir. 5 mg ve 10 mg'lık dozlar halinde donepezilin bir 12 haftalık çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmada, plasebo ile karşılaştırıldığında ADAS-Cog bir düzelme sağlamıştır. 5 mg ve 10 mg ilaç alan gruplar arasındaki farklar istatistiksel olarak anlamlı değildi. 3 haftalık arınma döneminden sonra yeniden muayene, donepezil tedavi edici etkisi tespit değilken. Doktor, hasta ve bakıcının bunlara karşı olan konuşma sonucu klinik etki değerlendirmesine olanak tanır iyileştirme ölçekte CIVIC-Ayrıca, (plasebo grubu ile karşılaştırıldığında) donepezıl ile tedavi edilen hastalarda, 12 hafta sonunda, bu istatistiksel olarak anlamlıdır.

Donepezilin etkinliği, ADAS ve CIVIC-Plus ölçeklerinde hastaların durumunu değerlendiren 30 haftalık bir çalışmada gösterilmiştir. İlk 24 haftada, çalışma aktif tedavi için sağlandı ve çift kör, plasebo kontrollü bir ilkeyle uygulandı, son 6 hafta, kör plasebo kontrollü bir ilkeye göre düzenlenen bir yıkama dönemi oldu. Hastalar rastgele 3 gruba ayrıldı, birinde bir tanesi 5 mg / gün dozunda donepezil aldılar, diğerlerinde - 10 mg / gün (haftada 5 mg / gün alımından sonra), üçüncü plaseboda. 24 haftanın sonunda, donepezil kullanan her iki hasta grubunda ADAS-Cog ve CIVIC-Plus ölçeklerinde istatistiksel olarak anlamlı bir artış (plaseboya kıyasla) vardı. 5 mg ve 10 mg donepezil alan hastalar arasında anlamlı fark yoktu. Bununla birlikte, 6 haftalık kör yıkama süresinin sonunda, ADAS-Cog'a göre donepezil ve plasebo alan hastalar arasında anlamlı fark yoktu. Bu, donepezilin hastalığın seyrini etkilemediğini gösterdi. Takrin ve donepezil ile ilgili doğrudan karşılaştırmalı çalışmalar yapılmamıştır, ancak donepezil ile ADAS-Cog'deki en yüksek iyileşme tacrine göre daha düşüktü.

Ilacın kullanımı ile ilgili sorunlar

Donepezil hepatotoksik bir etkiye sahip değildir. Donepezil parasempatik sistem etkinliğini arttıran için hasta sinüs sendromu da dahil olmak üzere supraventriküler kardiyak ritim, hastalara ilaç verildiği zaman, dikkatli olunmalıdır. Nedeniyle donepezil parasempatomimetiklerin eylem gastrointestinal sistemin fonksiyon bozukluğuna sebep ve mide suyu asit artırabilir. Tedavi donepezil yakından nedeniyle gastrointestinal kanama riski, peptik ülser hastalığı hikayesi non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar (NSAID) alarak hastayı izlemek ve olmalıdır. Günde 10 mg alındığında, bulantı, ishal ve kusma günde 5 mg alındığında olduğundan daha sık görülür.

Yan etkileri

Donepezilin en sık görülen yan etkileri ishal, bulantı, uykusuzluk, kusma, kramp, yorgunluk ve iştahsızlıktır (Tablo 9.6). Genellikle kolay ve tedavinin devam etmesi ile giderler. Yan etkiler kadınlarda ve yaşlı hastalarda daha yaygındır. Bulantı, ishal ve kusma, tedavinin kesilmesinin nedeni olan donepezilin en sık görülen yan etkileridir. Yukarıda bahsedilen çalışmalardan birinde günde 10 mg alan hastalar (daha önce bir hafta boyunca 5 mg / gün aldılar), günde 5 mg alan hastalara göre tedaviyi reddetme olasılıkları daha yüksekti. Kendi hızlı titrasyon oranında daha yan etki tarif nablyudalisrezhe 6 hafta boyunca 10 mg / gün kadar artan dozla birlikte çalışma açık faz içinde 5 mg / gün ile tedavi edilen hastalarda uy aynıydı.

İlaç Etkileşimleri

In vitro çalışmalar, alınan ilacın önemli bir kısmı, plazma proteinlerine bağlanır ve proteinler ile ilişkili diğer ilaçlar (furosemid, varfarin, digoksin) yerini göstermektedir. Bununla birlikte, bu fenomenin klinik önemi olup olmadığı belirsizliğini korumaktadır. Alzheimer hastalığı olan birçok hasta aynı anda birkaç ilaç aldığından, bu konu çok önemlidir. Üretici albumin bağlanma Donepezil furosemid, warfarin veya digoksin etkilemez diyor rağmen, belirsizliğini koruyor nasıl beslenme yetersizlikleri ya da kaşeksi hastalarda eylem dopenezila. Yapım şirketi de bu konum verilerini teyit sağlanmaz ise dopenezil, warfarin, teofilin, simetidin, digoksin farmakokinetik etkisi üzerinde önemli bir etkiye sahip olduğunu bildirmektedir. Butilkolinesterazın bloke olması nedeniyle süksinilkolin etkisi mümkündür. CYP2D6 ve CYP3A4 inhibe eden ilaçlar, her iki bileşiğin artan serum seviyelerine yol açar donepezil metabolizmasını inhibe edebilir. Buna karşılık, CYP2D6 veya CYP3A4 indükleyici donepezil ortadan kaldırılması artabilir.

Dozlama ve uygulama

Donepezil 5 mg ve 10 mg dopenesil hidroklorür içeren tabletlerde mevcuttur. Tedaviye günde bir kez 5 mg'lık bir dozla başlanması tavsiye edilir. İlacın tepe konsantrasyonunun arka planında ortaya çıkan yan etkileri en aza indirmek için, genellikle akşamları reçete edilirken, plazmadaki pik konsantrasyonu uyku sırasında düşer. Klinik çalışmaların sonuçları, donepezilin dozu günde 5 ila 10 mg arasında arttırmak için uygun olup olmadığı sorusunu açık bir şekilde çözmemize izin vermemektedir. Bu iki dozun etkinliği açısından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık gözlenmemesine rağmen, 5 mg / gün dozuna kıyasla 10 mg / gün daha yüksek doz verimine doğru bir eğilim kaydedilmiştir. Hasta ve doktor, ilacın dozunu 10 mg / güne çıkarmak için anlamlı olup olmadığına birlikte karar vermelidir. Yarım eliminasyon süresi 70 saattir, ancak bu gösterge gençlerde belirlenmiştir ve yaşlılarda benzer çalışmalar yapılmamıştır. Yaşlılarda Farmakokinetik ve farmakodinamik değişiklikler ilacın eliminasyon yarı dönemde bir artışa yol açabilir çünkü bu yaş grubunda hastalar, 5 mg / gün arasında bir dozda kullanılması tercih edilir. Deneyimler, dozu günde 5 mg ila 10 mg arasında arttırmanın, 4-6 haftadan daha erken olmamalı, terapötik ve olası yan etkileri dikkatlice gözlemlemelidir.

trusted-source[12], [13], [14], [15]

Galantamin

Butirilkolinesterazı etkilemeyen, rekabetçi geri dönüşümlü asetilkolinesteraz inhibitörü. Ek olarak allosterik etki nedeniyle nikotinik kolinerjik reseptörlerin duyarlılığını arttırabilir. ABD ve Avrupa'da çok merkezli çalışmalarda, ilacın 16 mg / gün ve 24 mg / gün dozlarında ADAS ölçeğini geliştirdiği, konuşma, bellek ve motor fonksiyonlarını yansıttığı gösterilmiştir. Yan etkiler 16 mg / gün alan hastaların% 13'ünde ve 24 mg / gün alan hastaların% 17'sinde görüldü. Şu anda, Alzheimer hastalığında ilacın kullanımı FDA tarafından onaylanmıştır.

trusted-source[16], [17], [18], [19]

Rivastigmin

Hipokampüs ve beynin korteksi bölgesinde seçici etki ile kolinesterazın "Pseudo-tersine çevrilebilir" karbamat inhibitörü. 26 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, ilaç bellek ve diğer bilişsel işlevlerin yanı sıra hastanın günlük aktiviteleri üzerinde yararlı bir etkiye sahip olan plasebodan daha etkiliydi. Daha yüksek dozlar (6-12 mg / gün) daha düşük dozlardan (1-4 mg) daha anlamlı bir etkiye sahipti. Etkinlik konusundaki çalışmalardan en sonuncusu plasebodan farklı değildi. Tedavi genellikle günde 1,5 mg'lık bir dozla başlar, daha sonra günde 3 kez 2 mg, günde 4,5 mg 2 kez, günde 6 mg 2 kez artar. Doz artışları arasındaki aralık en az 2-4 hafta olmalıdır. Yan etkileri (kilo kaybı dahil), ilacın yüksek dozunu alan hastaların yaklaşık yarısında görülür ve vakaların% 25'inde, bunu iptal etmek gerekir.

Memantin - amantadin türevi düşük afiniteli rekabetçi olmayan NMDA reseptör antagonisti ve glutamaterjik iletim modülatörü. Çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmada memantin alan hastalarda ciddi demans orta ile Alzheimer hastası bilişsel kusur ilerlemesinin yavaşlatılması not edilir göstermiştir, motivasyon motor aktivitesi, hastanın evde ve bağımsız yükseltmek ve bakıcılar üzerindeki yükü azaltır. Memantin başlangıç dozu, - 20 mg / gün'e kadar - olan bir hafta açısından, 5 mg / gün, çok az etkisi 2-3 hafta içinde, 10 mg / gün'e. Sonraki dozda, gerekirse, 30 mg / güne arttırılabilir.

Alzheimer hastalığının tedavisine yönelik deneysel farmakolojik yaklaşımlar

trusted-source[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Kolinesteraz inhibitörleri

Physostigmin, sık uygulama gerektiren, kısa etkili, geri dönüşlü bir kolinesteraz inhibitörüdür . Kullanımı mide bulantısı ve kusma gibi sık periferal kolinerjik etkilerle sınırlıdır. Oral uygulama için uzun etkili bir fizostigmin formu geliştirilmiştir, bunun etkinliği, Faz III'ün klinik deneylerinde gösterilmiş olmasına rağmen, sıklıkla kullanılmayan yan etkiler nedeniyle kullanılmamaktadır.

Eptastigmin - eğrisi "doz-yanıt" ters U-şekli olmasına rağmen, Alzheimer hastalığında bazı olumlu etkileri fizostigmin (geptilfizostigmin), şeklini uzun etkili. Gastrointestinal sistemde sık görülen yan etkilerden ve agranülositoz vakası raporundan dolayı, ilacın Alzheimer hastalığında kullanılması önerilmemektedir.

Metrionat, kimyasal yapıda zehirli gaza benzer, geri dönüşümsüz bir asetilkolinesteraz inhibitörüdür. Metrionat, asetilkolinesterazı butilkolinesterazdan çok daha büyük oranda bloke eder. Şu anda, şistosomiasis tedavisinde kullanılır. İn vivo olarak ilaç diklorvos'a dönüştürülür - uzun etkili bir organik kolinesteraz inhibitörüdür. Laboratuar hayvanlarında yapılan çalışmalar ve erken klinik çalışmalar umut verici sonuçlar vermiştir, ancak toksisite nedeniyle, ilaç şu anda Alzheimer hastalığında kullanım için onaylanmamıştır.

trusted-source[28], [29]

Muskarinik reseptör agonistleri

Bugüne kadar, bilişsel ve postural fonksiyonların kontrolünde yer alan beş tip muskarinik reseptör (M1-M5) tanımlanmıştır. Bu reseptörler G-protein ile konjuge edilir ve beyinde ve otonomik sinir sisteminde bulunurlar. M1 reseptörleri, beynin bellek ve öğrenmeden sorumlu olan bölümlerinde en yaygın olanıdır ve Alzheimer hastalığının ilerlemesinden etkilenmezler. M4 reseptörleri özellikle ilgi çekicidir, çünkü Alzheimer hastalığındaki serebral kortekste yoğunluğu artar. Sistemik uygulama ile muskarinik reseptör agonistleri reseptörlerin normal nabız stimülasyonunu taklit edememektedir, bu da muhtemelen duyarlılıklarındaki azalmanın sebebidir (duyarsızlaştırma). Bununla birlikte, bazı kaynaklara göre, reseptörlerin tonik uyarımı dikkat ve uyanıklık süreçlerinde önemli olabilir. Muskarinik reseptör agonistlerinin klinik çalışmaları, bunların olumlu bir etkiye sahip olabileceğini göstermiştir. Presinaptik kolinerjik nöronların sayısının önemli ölçüde azaldığı veya kolinesteraz inhibitörleri ile kombinasyon halinde olduğu zaman bu ilaçların hastalığın geç safhasında daha yararlı olabileceği düşünülmektedir.

Mılamelın. Spesifik olmayan parsiyel agonist muskarinik reseptörler, laboratuvar modelinde bilişsel işlevi iyileştirir. İlaç hem sağlıklı hem de hasta Alzheimer hastalığı tarafından iyi tolere edilir. Şunlardır: milamelin merkezi kolinerjik sistemleri uyarılması için gerekli doz, bulantı gibi ilaca olası yan etkileri kullanıldığında, periferik kolinerjik sistemin aktivasyonunu sağlayan kusma düşük doz, karın krampları acı rağmen. Alzheimer hastalığında çok merkezli bir milamelin çalışması şu anda devam ediyor.

Ksanomelın. M1 ve M4 reseptörlerinin kısmi bir agonisti. Çalışmalar ilacın genel olarak tatmin edici bir tolere edilebildiğini gösterdi, ancak birkaç vakada, gastrointestinal sistem ve arteriyel hipotansiyondan kaynaklanan yan etkiler nedeniyle, ilacın iptal edilmesi gerekti. Faz III çalışmasında, xanomelin'in "bilişsel olmayan" semptomlar üzerinde belirli bir olumlu etkisi gösterilmiştir. Preparatın transdermal uygulaması için form da incelenmiştir.

Nikotin

Nikotinik kolinerjik reseptörler de bilişsel işlevlerde önemli bir rol oynar. Presinaptik reseptörlere bağlanma, nikotin öğrenme ve bellek süreçlerinde rol oynayan asetilkolin ve diğer nörotransmitterlerin salınmasını kolaylaştırır. Buna dayanarak, nikotinik reseptör agonistlerinin Alzheimer hastalığında etkili olabileceği varsayılabilir.

Alzheimer hastalığı olan hastalarda patomorfolojik çalışmalar ve fonksiyonel nörogörüntüleme yardımıyla nikotinik reseptör sayısı azalmıştır. Alzheimer hastalığının nikotin ile hastalarının atanmasıyla, müdahaleci hataların sayısını azaltırlar. Nikotin tedavisinde afektif durumdaki yan etkisi kaydedildi. Nikotin transdermal veya intravenöz olarak uygulanabilir. Hastalık ilerledikçe, nikotin reseptörlerinin sayısındaki ve duyarlılığındaki azalmaya paralel olarak nikotinin etkinliği azalacağı varsayılabilir.

Nöronal ölüm mekanizmaları. Alzheimer hastalığının tedavisi için umutlar, nöronların hasar ve ölüm mekanizmalarını etkileyebilecek ilaçların geliştirilmesi ile ilişkilidir.

Diğerleri glu-

Daha önce de belirtildiği gibi, glutamaterjik iletimin artması apoptoz ve hücre ölümünün gelişimini destekleyebilir. Bundan dolayı, Alzheimer hastalığı ile aniracetam ve ampakinler faydalı olabilir.

Aniracetam, metabotropik ve AMPA-duyarlı glutamat reseptörlerini etkileyen bir pirolidin türevidir. Bu reseptörlerin pozitif modülasyonu kolinerjik transmisyonu kolaylaştırabilir. Laboratuvar hayvanlarında ve deneysel olarak indüklenmiş kognitif bozukluğu olan kişilerde, aniracetam testlerin performansını artırdı. Aniracetamın kognitif fonksiyonları olumlu etkileme yeteneği de bazı klinik çalışmalarda gösterilmiştir, ancak bu sonuçlar diğer yazarlar tarafından doğrulanmamıştır. Uyuşturucu, karışıklık, yorgunluk, anksiyete, anksiyete, uykusuzluk ve diğer bazı yan etkiler göz önüne alındığında not edildi, ancak ilacın kesilmesini gerektirmediler. İlaç, karaciğer fonksiyonu üzerinde önemli bir etkiye sahip değildi.

AMPAkinlerin. Alzheimer hastalığı olan hastalarda beyinde tanımlanan, glugamat AMPA reseptörlerinin sayısında bir azalma, kalsiyum homeostazisi ve nöronlara hasar ihlaline yol açabilir. Ampakinler, AMPA reseptörlerinin aktivitesini artırabilir ve uzun vadeli potansiyelini artırarak öğrenme ve hafıza süreçlerini kolaylaştırabilir. Sağlıklı yetişkin erkeklerin katılımı ile yürütülen Faz II ampakinlerin plasebo kontrollü klinik çalışmaları, ilaçların hızlı üremeyi geliştirebildiğini ortaya koymuştur. Halen, ampakin CX-516'nın güvenliği ve etkinliği araştırılmaya devam etmektedir.

Oksidatif stresi azaltan anlamına gelir

Serbest radikal oksidasyon BA ve diğer nörodejeneratif hastalıklarda nöronlara zarar verebilir. Ayrıca, serbest radikaller Alzheimer hastalığında beta-amiloidin toksik etkisine aracılık edebilir (Pike, Cotman, 1996). Buna göre, antioksidan ilaçlar astımda etkili olabilir.

E vitamini ve selegilin. Vitamin E ve selegilin antioksidan etkiye sahiptir. Iki yıllık bir çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterdi şiddetli Alzheimer hastalığı, orta (Klinik Demans Değerlendirme Ölçeği göre - Klinik Demans Derecelendirme Ölçeği) olan hastalarda, vitamin E (2000 lU / gün) ve selegelin (10 mg / gün) bakımı, kendi yemeklerini ile ilişkili fonksiyon kaybına yönelik bir kurumda ölüm, konaklama: ayrı ayrı ve birlikte etkinliğini değerlendirmek için bir kriter olarak hizmet olay olan bazı olayları ertelemek. Bu plasebo ile tedavi edilen hastalarda kıyasla taban veya indeksler gibi kognitif işlevleri iyileştirmek değil ilaçlar ya da bunların kombinasyonu bir kombinasyonu selegelina ve E vitamini Yok ile gözlenen etkisi arttırmaz.

Idebenon. Kimyasal yapıdaki Idebenon, oksidatif fosforilasyonun bir ara ürünü olan ubiquinona yakındır. Çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, idebenonun 360 mg / gün'e kadar olan dozlarda Alzheimer hastalarında pozitif bir etkisi olmuştur. Idebenon ile tedavi edilen hastalarda, tedavi, 6 ve 12 ay sonra (bilişsel alt ölçek ADAS-Cog dahil) ADAS ölçek daha uygun bir değerlendirme ile işaretlenmiş ve plasebo alan hastalarda daha Klinik Global İzlenim üzerinde daha yüksek bir puan. Halen, idibenon III fazının klinik denemeleri Amerika Birleşik Devletleri'nde devam etmektedir.

Alzheimer hastalığında muhtemelen antioksidan ve antikolinesteraz etkisine sahip olan Ginkgo biloba bitkisinin ekstraktları geniş çapta test edilmiştir. Bazı çalışmalar, bazı bilişsel işlevler üzerinde orta derecede olumlu bir etkiye sahip olabileceğini, ancak genel durum üzerinde nispeten az etkiye sahip olduklarını göstermiştir. Bu ilaçların etkinliği konusunda daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. Kalsiyum kanal blokerleri. Kalsiyum homeostazının ihlali nöronların hasar ve ölüm mekanizmalarından biri olabileceğinden, Alzheimer hastalığında kalsiyum kanal blokerlerinin (kalsiyum antagonistleri) klinik denemeleri gerçekleştirilmiştir.

Nimodipine. Bazı raporlara göre, nimodipin insan ve laboratuar hayvanlarında öğrenme ve hafıza süreçlerini geliştirebilir, ancak bu sonuçlar diğer yazarlar tarafından doğrulanmamıştır. Hücrelerde optimal kalsiyum seviyesine bağlı olarak nöronların belirli bir nimodipin dozuna karşı seçici duyarlılığı olması mümkündür. Bu nedenle, daha yüksek bir doz ise, (90 mg / gün), nispeten düşük bir dozda nimodipin alınması üzerine geliştirilmiş Alzheimer bellek endeksleri (ancak diğer bilişsel işlevler) olan hastalarda bir çalışmada (180 mg / gün), ilacın etki değildir plasebo etkisinden farklıydı.

Sinir büyüme faktörü

Sinir büyüme faktörü (NGF), kolinerjik nöronların hayatta kalması, rejenerasyonu ve işleyişi için gerekli bir maddedir. NGF, retrograd bir doğrultuda nöronlar tarafından taşınır ve beynin, bazan hipokampüsün ve serebral korteksin ön bazal bölgesindeki reseptörlere bağlanır. Bu asetilkolin sentezinde, bu nörotransmitterin sentezini sağlayan bir enzim olan asetilkolin transferaz üretimini artırarak bir artışa yol açar. Nöronal hasarla yapılan bir deneyde primatlarda NGF'nin nöroprotektif özellikleri ortaya çıkarıldı. Klinik çalışmalardan birinde intravenöz infüzyon ile enjekte edilen 3 hastada serebral kan akımında artış, sözel belleğin düzelmesi ve nikotinik reseptörlerin yoğunluğunda artış vardı. Görünüşe göre, NGF nikotinik reseptörlerin durumunu düzenler ve beyindeki glukoz metabolizmasını artırabilir. Ancak kan-beyin bariyerine nüfuz edemediğinden, klinik uygulaması sınırlıdır. Kan-beyin bariyerini geçebilen ve endojen NGF'nin etkisini artıran maddelerin kullanılması Alzheimer ve diğer nörodejeneratif hastalıklarda etkili olabilir.

östrojenler

Östrojenler beyinde amiloidin birikmesini önleyebilir ve kolinerjik nöronların hayatta kalmasına ve büyümesine katkıda bulunabilir. Küçük bir plasebo kontrollü çalışmada, 5 hafta boyunca 17-P-estradiol uygulaması, artan dikkat ve sözel bellek ile sonuçlanır. Epidemiyolojik veriler, estrojenlerin Alzheimer hastalığının başlangıcını geciktirebileceğini dolaylı olarak doğrular. Menopozdan sonra östrojen replasman tedavisi aldı% 12.5 olan kadınların, büyük bir grubun prospektif çalışma, kadınların östrojenler alarak dikkat edildiğinde, Alzheimer hastalığı hormon almadı kadınlardan daha ileri yaşlarda gelişti. Hatta etnik köken, eğitim ve genotip aloe kontrol edildikten sonra - menopoz sonrası östrojen almayan kadınlarda Alzheimer hastalığı gelişme riski, östrojen replasman tedavisi alan kadınlarda üç kat daha yüksek olmuştur. Pozitif östrojen etkisinin ek onay emekli kadınların soruşturmasında elde edildi - östrojen alan kadınlarda, Alzheimer hastalığına yakalanma riski hormon replasman tedavisi almayan zevkler, daha düşük olduğuna dikkat çekti. Olumlu sonuç uygulama süresi ve östrojen doza bağlıydı. östrojen alan hastalarda Alzheimer hastalıktan şikayetçi olan kadınların, EEG'de yavaş dalga faaliyetinin şiddetinde azalma belirgin motor korteks ve SPECT frontal korteks, bazal parçaları alanında serebral kan akışını büyük ölçüde arttırmıştır. 3. Ve 6. Haftalarda Alzheimer hastalığı olan kadınlarda size östrojen alarak başladıktan sonra MMSE tahmini (- kısa mental durum ölçeği Mini Mental Test) bir artış oldu. Bununla birlikte, iki yeni çift kör, plasebo kontrollü çalışma, östrojenlerin Alzheimer hastalığının ilerlemesini yavaşlatma yeteneğini doğrulayamamıştır.

trusted-source[30], [31], [32], [33]

Kombine tedavi

Alzheimer hastalığının patogenezi doğada çok faktörlü olduğu için, tedavi için birkaç ilacın bir kombinasyonunu kullanmak mantıklı görünmektedir. Bir araya getirilen (multimodal) yaklaşımını kullanır Alzheimer hastalığının tedavisinde gelecekte benzer halen hipertansiyon, kalp hastalığı, kanser ve AIDS tedavisinde kullanılan mümkündür. 30 haftalık bir tacrin çalışmasının sonuçlarının retrospektif bir analizi, aynı anda östrojen alan kadınlarda fonksiyonel ve bilişsel performansta daha fazla iyileşme olduğunu göstermiştir. Kolinesteraz inhibitörleri ve glutamaterjik memantin kombinasyonunun olumlu bir etkisi olduğuna dair kanıt vardır. Bununla birlikte, sadece kolinesteraz inhibitörlerinin estrojen, memantin veya diğer ilaçlarla kombinasyonlarının prospektif bir çalışması, bunların etkinliğini belirleyecek ve standart bir tedavi olarak önerilecektir. İki veya daha fazla ilacın kombinasyonu her zaman artmış bir etkiye yol açmaz. Örneğin, E vitamini ve selegilin test edildiğinde formülasyonların her biri değerlendirilir "bilişsel olmayan" göstergeleri bir dizi plasebodan üstün olduğunu göstermiştir, ancak ek amplifikasyon etkisi gözlenmemiştir, bu ilaçlar birleştirildiğinde edilmiştir. Alzheimer hastalığının Kombinasyon tedavisi birkaç ilaç bir arada, aynı zamanda Alzheimer hastalığı ortaya bilişsel ve davranışsal bozuklukları düzeltmek için psikososyal faktörlere maruz kalma ile bir arada ilaç tedavisi sadece kapsar.

trusted-source[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]

Translation Disclaimer: For the convenience of users of the iLive portal this article has been translated into the current language, but has not yet been verified by a native speaker who has the necessary qualifications for this. In this regard, we warn you that the translation of this article may be incorrect, may contain lexical, syntactic and grammatical errors.

You are reporting a typo in the following text:
Simply click the "Send typo report" button to complete the report. You can also include a comment.