Alzheimer Hastalığında Demans - Tedavi

FDA bugüne kadar hafif ila orta şiddette Alzheimer hastalığı için dört asetilkolinesteraz inhibitörü olan takrin, donepezil, rivastigmin ve galantamini, şiddetli demans için ise NMDA glutamat reseptör antagonisti memantini onayladı.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Takrin

Takrin (9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin), Alzheimer hastalığında kullanım için onaylanan ilk kolinesteraz inhibitörüdür. Merkezi etkili, rekabetsiz, geri dönüşümlü bir asetilkolinesteraz inhibitörüdür. İlaç 1945'te sentezlenmiş olsa da, asetilkolinesterazı inhibe etme yeteneği 1953'e kadar fark edilmemiştir. Takrin, Alzheimer hastalığı olan bazı hastalarda semptomların ilerlemesini yavaşlatır, ancak terapötik bir doza ulaşmak için birkaç aylık titrasyon gerekir. Takrinin Alzheimer hastalığında kullanımı, günde dört kez dozlama ve serum ilaç düzeylerinin sık izlenmesi ihtiyacı ve hepatotoksisite ve gastrointestinal yan etki riski ile sınırlıdır.

Farmakokinetik

Takrin bağırsaktan iyi emilir, ancak gıda ile alındığında biyoyararlanımı %30-40 oranında azalabilir. İlacın plazmadaki konsantrasyonu oral uygulamadan 1-2 saat sonra zirveye ulaşır. Sabit durum konsantrasyonlarına düzenli uygulamaya başlandıktan 24-36 saat sonra ulaşılır. Takrinin dağılım hacmi 300 L/kg'dır ve yarı ömrü 2 ila 3 saattir. İlaç karaciğerde CYP1A2 HCYP2D6 izoenzimleri tarafından metabolize edilir. 1-hidroksitakrin oluşturmak için hidroksilasyon ve konjugasyona uğrar. Böbrekler tarafından sadece çok az miktarda takrin atıldığı için böbrek fonksiyonu bozuk hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Farmakodinamik

Takrinin farmakolojik etkisine dayanarak, terapötik etkisinin beyindeki asetilkolin konsantrasyonunda bir artışla ilişkili olduğu varsayılabilir. Plazma takrin konsantrasyonu ile ilacın yutulan dozu arasındaki ilişki doğrusal değildir. Plazma takrin konsantrasyonları kadınlarda erkeklerden iki kat daha yüksektir, bunun nedeni muhtemelen daha düşük CYP1A2 aktivitesidir. Tütün dumanının bileşenleri CYP1A2'yi indüklediğinden, sigara içenlerde serum takrin seviyesi sigara içmeyenlere göre üçte bir daha düşüktür. Takrin klirensi yaştan etkilenmez.

Klinik deneyler

Dikkat çekici olan, Alzheimer hastalığında takrinin etkinliğini değerlendiren çeşitli klinik denemelerin metodolojik sağlamlığındaki önemli değişkenliktir. İlk çalışmalar ümit verici sonuçlar gösterdi, ancak bunlar kontrol edilmedi. 1980'lerde yapılan sonraki çalışmaların sonuçları, yetersiz dozlar veya yetersiz tedavi süresi gibi metodolojik kusurlar nedeniyle karışıktı. Sadece iki iyi tasarlanmış 12 ve 30 haftalık çalışma takrinin etkinliğini gösterdikten sonra ilaç kullanım için onaylandı.

İlacın kullanımıyla ilişkili sorunlar

Terapötik bir etki elde etmek için, günlük takrin dozu en az 80 mg ve genellikle 120 mg'dan fazla olmalıdır. 120 mg/günlük bir doza ulaşmak için gereken minimum titrasyon süresi en az 12 hafta olmalıdır. Gastrointestinal yan etkiler veya artmış transaminaz aktivitesi meydana gelirse, titrasyon süresi uzatılabilir. Karaciğer transaminaz aktivitesi normalin üst sınırını 5 kat aşarsa, takrin kesilmelidir. Ancak, transaminaz seviyeleri normale döndükten sonra ilaca tekrar başlanabilir, çünkü bu durumda önemli sayıda hasta, daha yavaş titrasyonla başlangıç dozundan daha yüksek bir doza ulaşabilir. Klinik çalışmalar sırasında hepatite bağlı ölümcül sonuç görülmemiştir. Takrin, parasempatik aktiviteyi artırdığı için supraventriküler kardiyak aritmilerde ve gastrik ülserde dikkatli kullanılmalıdır.

Yan etkiler

Takrin çoğunlukla gastrointestinal sistemden yan etkilere neden olur. Bunlara dispepsi, mide bulantısı, kusma, ishal, iştahsızlık ve karın ağrısı dahildir. İlacı alırken, karaciğer patolojisinin zamanında tespiti için transaminazların aktivitesini düzenli olarak izlemek gerekir, ancak genellikle asemptomatik kalır. Takrin alan hastalarda birçok yan etkinin sıklığı, plasebo alan kontrol grubundaki sıklıklarına benzer olsa da, çalışmadan çekilme, test ilacını alan grupta önemli ölçüde daha sık görüldü.

İlaç etkileşimleri

Takrin, teofilin veya simetidin ile birleştirildiğinde, her iki ilacın serum konsantrasyonu, CYP1A2 enzimi tarafından metabolize edildikleri için artar. Takrin, süksinilkolinin parçalanmasını sağlayan bir enzim olan butilkolinesterazın aktivitesini inhibe eder, bu sayede kas gevşeticilerin etkisi uzayabilir.

[ 4 ]

Dozaj

Takrin yalnızca kapsamlı bir fiziksel muayene ve karaciğer transaminaz aktivitesinin belirlenmesinden sonra reçete edilmelidir. Tedavi günde 4 kez 10 mg'lık bir dozla başlatılır, ardından her 6 haftada bir 10 mg artırılarak günde 4 kez 40 mg'lık bir doza ulaşılır. Titrasyon, gastrointestinal yan etkiler, yüksek transaminaz seviyeleri veya diğer olumsuz olaylar nedeniyle sınırlanabilir. Tolerans, ilacı yiyecekle alarak iyileştirilebilir, ancak biyoyararlanım %30-40 oranında azalır. Transaminaz seviyeleri artarsa, doz tekrar artırılmamalıdır ve doz azaltılması gerekebilir. Takrin 4 haftadan uzun süre kesilirse, tedaviye günde 4 kez 10 mg'lık bir dozla devam edilir.

Karaciğer takibi ve yeniden uygulama

Hasta takrini iyi tolere ediyorsa ve karaciğer transaminaz seviyelerinde önemli bir artış yoksa (alanin aminotransferaz (ALT) seviyeleri normalin üst sınırını 2 kattan fazla aşmıyorsa), ALT aktivitesinin 16 hafta boyunca 2 haftada bir, ardından 2 ay boyunca ayda bir ve ardından 3 ayda bir belirlenmesi önerilir. ALT seviyesi normalin üst sınırını 2-3 kat aşarsa, bu çalışmanın haftalık olarak yapılması önerilir. ALT seviyesi normalin üst sınırını 3-5 kat aşarsa, takrin dozu günde 40 mg'a düşürülmeli ve enzim aktivitesi haftalık olarak izlenmelidir. ALT seviyesi normale döndüğünde, doz titrasyonu yeniden başlatılabilirken, transaminaz aktivitesi 2 haftada bir belirlenmelidir. ALT seviyesi normalin üst sınırını 5 kat aşarsa, ilaç kesilmeli ve olası toksik hepatit belirtileri açısından izleme devam edilmelidir. Sarılık (toplam bilirubin düzeyleri genellikle 3 mg/dL'yi aşar) veya aşırı duyarlılık belirtileri (örn. ateş) gelişirse, takrin tedavisi daha fazla yeniden başlatılmadan kalıcı olarak kesilmelidir. Takrinin hepatotoksik etkisine ilişkin çalışmalarda, hastaların %88'i ilaca yeniden başlayabildi ve vakaların %72'sinde ilacın kesilmesi gereken dozdan daha yüksek bir doza ulaşıldı.

Takrin tedavisine yeniden başlandığında, serum enzim düzeyleri haftalık olarak ölçülmelidir. Transaminaz aktivitesi normale döndüğünde, takrin günde 4 kez 10 mg dozunda yeniden başlatılır. 6 hafta sonra, ciddi yan etkiler yoksa ve transaminaz düzeyleri normalin üst sınırının üç veya daha fazla katını aşmıyorsa doz artırılabilir. Transaminaz düzeyleri normale döndüğünde, ALT düzeyleri normalin üst sınırının 10 katına kadar çıksa bile tedaviye devam edilebilir. Ancak, eozinofili veya granülomatöz hepatit ile kendini gösteren takrine karşı aşırı duyarlılık vakalarında, ilacın yeniden uygulanmasına izin verilmez.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Takrinin terapötik etkisi

Takrin, Alzheimer hastalığı olan hastalarda sağ kalımı uzatabilir ve kurumsallaşma ihtiyacını azaltabilir. Takrin ile ilgili 30 haftalık klinik çalışmada 663 hastanın %90'ının iki yıllık takibi, günde 80 mg'dan fazla takrin alanların, ilacın daha düşük dozlarını alanlara göre ölme veya kurumsallaşma olasılığının daha düşük olduğunu göstermiştir (olasılık oranı > 2,7). Kontrol grubunun olmaması sonuçları genelleştirmeyi zorlaştırsa da, doz-cevap ilişkisi onları ümit verici kılmaktadır.

[ 9 ], [ 10 ]

Donesil

Donepezil hidroklorür (2,3-dihidro-5,6-demetoksi-2[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-inden-1-monohidroklorür), Amerika Birleşik Devletleri'nde Alzheimer hastalığında kullanım için onaylanan ikinci asetilkolinesteraz inhibitörüdür. Takrine göre avantajları arasında günde bir kez uygulanabilme özelliği, önemli hepatotoksisitenin olmaması ve serum enzim aktivitesinin düzenli olarak izlenmesi ihtiyacı yer alır. Ek olarak, uzun doz titrasyonuna gerek yoktur ve tedaviye terapötik bir dozda hemen başlanabilir. İn vitro, donepezil asetilkolinesterazı bloke etmede nispeten seçicidir ve butilkolinesteraz üzerinde daha az etkiye sahiptir.

Farmakokinetik

Donepezilin oral yoldan alındığında biyoyararlanımı %100'e ulaşır ve gıda alımından etkilenmez. İlacın plazmadaki konsantrasyonu oral uygulamadan 3-4 saat sonra 12 L/kg'lık sabit durum dağılım hacmiyle zirveye ulaşır. Donepezil, plazma proteinlerine %96 oranında bağlanır, esas olarak albümin (%75) ve asidik alfa1-glikoprotein (%21). Sabit durum plazma seviyelerine 15 gün sonra ulaşılırken, donepezil konsantrasyonlarında 4-7 kat artış mümkündür. Yarı eliminasyon süresi 70 saattir. Donepezil, karaciğerde CYP3D4 ve CYP2D6 enzimleri tarafından metabolize edilir ve glukuronidasyona uğrar. Sonuç olarak iki aktif metabolit, iki inaktif metabolit ve birçok küçük metabolit oluşur - hepsi idrarla atılır. Üreticiye göre, karaciğer hastalıklarında (örneğin, ilerleyici olmayan alkolik siroz), ilacın karaciğer klerensi sağlıklı bireylere kıyasla %20 oranında azalır. Böbrek hastalıklarında, donepezilin klerensi değişmez.

Farmakodinamik

Donepezil, asetilkolin hidrolizinin rekabetçi olmayan, geri dönüşümlü bir inhibitörüdür. Bu nedenle, esas olarak beyindeki bu nörotransmitterin sinaptik konsantrasyonunu artırır. Donepezil, takrin'den daha aktif bir asetilkolinesteraz inhibitörüdür ve butilkolinesterazdan 1250 kat daha etkili bir asetilkolinesteraz blokajıdır. İlacın oral dozu (1-10 mg/gün) ile plazma konsantrasyonu arasında doğrusal bir korelasyon vardır.

Klinik deneyler

AD semptomlarının ilerlemesini yavaşlatmadaki etkinlik çeşitli klinik çalışmalarda gösterilmiştir. Alzheimer hastalığı muhtemel tanısı olan hastalarda yapılan 12 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, günde 5 mg donepezil, ADAS-Cog'da (Alzheimer Hastalığı Değerlendirme Ölçeği/Bilişsel alt ölçek) plaseboya kıyasla anlamlı bir iyileşmeye neden olmuştur. Daha düşük dozlarda (günde 1 mg ve 3 mg) anlamlı bir etki gözlenmemiştir. Başka bir 12 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, 5 mg ve 10 mg donepezil, ADAS-Cog'da plaseboya kıyasla anlamlı bir iyileşmeye neden olmuştur. 5 mg ve 10 mg grupları arasındaki farklar istatistiksel olarak anlamlı değildi. 3 haftalık bir yıkama periyodundan sonra yapılan takip muayenesinde, donepezilin terapötik bir etkisi tespit edilmemiştir. 12. haftanın sonunda donepezil kullanan hastalarda, hastanın ve bakım verenin yaptığı görüşmenin sonuçlarına dayanarak hekimin klinik izlenimini değerlendirmeye olanak veren CIВIC-Plus ölçeğinde de (plasebo grubuyla karşılaştırıldığında) istatistiksel olarak anlamlı düzeyde iyileşme görüldü.

Donepezilin etkinliği, hastaların durumunu ADAS ve CIВIC-Plus ölçekleri kullanılarak değerlendiren 30 haftalık bir çalışmada da gösterilmiştir. Çalışmanın ilk 24 haftası aktif tedaviyi içermekteydi ve çift kör, plasebo kontrollü prensibe göre düzenlenmişti; son 6 hafta ise kör, plasebo kontrollü prensibe göre düzenlenmiş bir arınma periyoduydu. Hastalar rastgele üç gruba ayrıldı, bunlardan biri günde 5 mg, diğeri günde 10 mg (bir hafta boyunca günde 5 mg aldıktan sonra) ve üçüncüsü plasebo aldı. 24 haftanın sonunda, donepezil alan her iki hasta grubunda ADAS-Cog ve CIВIC-Plus ölçeklerine göre istatistiksel olarak anlamlı (plaseboya kıyasla) iyileşme kaydedildi. 5 mg ve 10 mg donepezil alan hastalar arasında anlamlı bir fark yoktu. Ancak 6 haftalık kör yıkama periyodunun sonunda donepezil ve plasebo alan hastalar arasında ADAS-Cog'da anlamlı bir fark görülmedi. Bu, donepezilin hastalığın seyrini etkilemediğini gösterdi. Takrin ve donepezil arasında doğrudan karşılaştırmalı çalışmalar yürütülmedi, ancak donepezil ile ADAS-Cog'daki en yüksek iyileşme derecesi takrin ile olduğundan daha düşüktü.

İlacın kullanımıyla ilişkili sorunlar

Donepezil hepatotoksik etkiye sahip değildir. Donepezil parasempatik sistemin aktivitesini artırdığından, hasta sinüs sendromu dahil olmak üzere supraventriküler kardiyak aritmisi olan hastalara ilacı reçete ederken dikkatli olunmalıdır. Parasempatomimetik etkisi nedeniyle donepezil gastrointestinal disfonksiyona neden olabilir ve mide suyunun asiditesini artırabilir. Donepezil ile tedavi sırasında, nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar (NSAID'ler) alan ve peptik ülser hastalığı öyküsü olan hastalar gastrointestinal kanama riski nedeniyle yakından izlenmelidir. Günde 10 mg alındığında, günde 5 mg alındığında olduğundan daha sık mide bulantısı, ishal ve kusma görülür.

Yan etkiler

Donepezilin en sık görülen yan etkileri arasında ishal, bulantı, uykusuzluk, kusma, kramplar, yorgunluk ve anoreksi yer alır (Tablo 9.6). Bunlar genellikle hafiftir ve tedaviye devam edildiğinde düzelir. Yan etkiler kadınlarda ve yaşlılarda daha yaygındır. Bulantı, ishal ve kusma donepezilin tedavinin kesilmesine yol açan en sık görülen yan etkileridir. Atıf yapılan çalışmalardan birinde, günde 10 mg alan hastaların (günde 5 mg aldıktan bir hafta sonra) tedaviyi bırakma olasılığı, günde 5 mg alanlara göre daha yüksekti. Çalışmanın açık etiketli fazında, doz 6 hafta sonra günde 10 mg'a çıkarıldığında, bu yan etkiler daha hızlı titrasyona göre daha az yaygındı; görülme sıklığı günde 5 mg alan hastalarla aynıydı.

İlaç etkileşimleri

İn vitro çalışmalar, alınan ilacın önemli bir kısmının plazma proteinlerine bağlandığını ve diğer ilaçları (furosemid, varfarin, digoksin) protein bağlanma yerlerinden çıkarabildiğini göstermektedir. Ancak, bu olgunun klinik açıdan önemli olup olmadığı henüz net değildir. Bu soru çok önemlidir, çünkü Alzheimer hastalığı olan birçok hasta aynı anda birkaç ilaç almaktadır. Üretici, donepezilin albümine bağlanmasının furosemid, varfarin veya digoksinden etkilenmediğini bildirmesine rağmen, donepezilin etkisinin beslenme yetersizliği veya kaşeksisi olan hastalarda nasıl değiştiği belirsizliğini korumaktadır. Üretici ayrıca, donepezilin varfarin, teofilin, simetidin, digoksin etkisi üzerinde önemli bir farmakokinetik etkiye sahip olmadığını bildirmektedir, ancak bunu doğrulayacak hiçbir veri sağlanmamıştır. Butilkolinesteraz blokajı nedeniyle, süksinilkolin etkisi artabilir. CYP2D6 veya CYP3A4'ü inhibe eden ilaçlar, donepezilin metabolizmasını inhibe ederek her iki bileşiğin de serum seviyelerinde artışa neden olabilir. Buna karşılık, CYP2D6 veya CYP3A4 indükleyicileri donepezilin eliminasyonunu artırabilir.

Dozaj ve uygulama

Donepezil, 5 mg ve 10 mg donepezil hidroklorür içeren tabletler halinde mevcuttur. Tedavinin günde bir kez 5 mg'lık bir dozla başlatılması önerilir. En yüksek ilaç konsantrasyonları sırasında oluşan yan etkileri en aza indirmek için, ilaç genellikle akşamları uygulanır ve en yüksek plazma konsantrasyonları uyku sırasında oluşur. Klinik çalışmaların sonuçları, donepezil dozunun günde 5 mg'dan 10 mg'a çıkarılmasının tavsiye edilip edilmediğine dair kesin bir yanıt verilmesine izin vermemektedir. Bu iki dozun etkinliğinde istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamış olsa da, 10 mg/gün dozunun 5 mg/gün dozuna kıyasla daha yüksek bir etkinliğe doğru bir eğilim olduğu not edilmiştir. Hasta ve doktor, dozun 10 mg/gün'e çıkarılmasının uygun olup olmadığına birlikte karar vermelidir. Yarı ömür 70 saattir, ancak bu gösterge gençlerde belirlenmiştir ve yaşlılarda benzer çalışmalar yürütülmemiştir. Yaşlı hastalarda farmakokinetik ve farmakodinamik değişiklikler ilacın yarı eliminasyon periyodunda artışa yol açabileceğinden, bu yaş kategorisindeki hastalarda günde 5 mg'lık bir doz kullanılması tercih edilir. Deneyimler, dozun günde 5 mg'dan 10 mg'a çıkarılmasının terapötik ve olası yan etkilerin dikkatle izlenmesiyle en erken 4-6 hafta içinde yapılması gerektiğini göstermektedir.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Galantamin

Butirilkolinesterazı etkilemeyen, asetilkolinesterazın rekabetçi geri dönüşümlü inhibitörüdür. Ayrıca, allosterik etkisi nedeniyle nikotinik kolinerjik reseptörlerin duyarlılığını artırabilir. Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa'da yürütülen çok merkezli çalışmalar, ilacın 16 mg/gün ve 24 mg/gün dozlarında konuşma, hafıza ve motor fonksiyonlarının durumunu yansıtan ADAS puanlarını iyileştirdiğini göstermiştir. 16 mg/gün alan hastaların %13'ünde ve 24 mg/gün alan hastaların %17'sinde yan etkiler görülmüştür. Şu anda, ilacın Alzheimer hastalığında kullanımı FDA tarafından onaylanmıştır.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Rivastigmin

Hipokampüs ve serebral kortekste seçici etkiye sahip "psödo-geri dönüşümsüz" karbamat kolinesteraz inhibitörü. 26 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, ilaç plasebodan daha etkiliydi ve hafıza ve diğer bilişsel işlevler ile hastanın günlük aktiviteleri üzerinde yararlı bir etki gösteriyordu. Daha yüksek dozlar (6-12 mg/gün) daha düşük dozlardan (1-4 mg) daha önemli bir etkiye sahipti. İkincisi bir çalışmada plasebodan etkinlik açısından farklı değildi. Tedavi genellikle günde iki kez 1,5 mg'lık bir dozla başlatılır, ardından etkiyi hesaba katarak günde iki kez 3 mg'a, günde iki kez 4,5 mg'a, günde iki kez 6 mg'a art arda artırılabilir. Doz artışları arasındaki aralık en az 2-4 hafta olmalıdır. Yan etkiler (kilo kaybı dahil) ilacın yüksek dozlarını alan hastaların yaklaşık yarısında görülür ve vakaların %25'inde ilacın kesilmesi gerekir.

Memantin, düşük afiniteli, rekabetsiz bir NMDA reseptör antagonisti ve glutamaterjik iletim modülatörü olan bir amantadin türevidir. Çift kör, plasebo kontrollü çalışmalar, orta ila şiddetli demansı olan Alzheimer hastalarında memantin tedavisinin bilişsel bozukluğun ilerlemesini yavaşlattığını, motivasyonu, motor aktiviteyi ve günlük yaşamda bağımsızlığı artırdığını ve bakım verenlerin yükünü azalttığını göstermiştir. Memantinin başlangıç dozu 5 mg/gündür, bir hafta sonra 10 mg/güne ve etki yetersizse 2-3 hafta sonra 20 mg/güne çıkarılır. Daha sonra gerekirse doz 30 mg/güne çıkarılabilir.

Alzheimer Hastalığının Tedavisinde Deneysel Farmakolojik Yaklaşımlar

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Kolinesteraz inhibitörleri

Fizostigmin, sık doz gerektiren kısa etkili, geri dönüşümlü bir kolinesteraz inhibitörüdür. Kullanımı, mide bulantısı ve kusma gibi sık görülen periferik kolinerjik etkiler nedeniyle sınırlıdır. Fizostigminin uzun etkili oral bir formülasyonu geliştirilmiş ve faz III klinik çalışmalarda etkili olduğu gösterilmiştir, ancak sık görülen yan etkiler nedeniyle artık kullanılmamaktadır.

Eptastigmin, Alzheimer hastalığında bazı faydalar göstermiş olan uzun etkili bir fizostigmin (heptilfizostigmin) formudur, ancak doz-cevap eğrisi ters U şeklindedir. Sık görülen gastrointestinal yan etkiler ve bildirilen bir agranülositoz vakası nedeniyle, ilacın Alzheimer hastalığında kullanılması önerilmemektedir.

Metrifonat, kimyasal yapısı zehirli gazlara benzeyen geri döndürülemez bir asetilkolinesteraz inhibitörüdür. Metrifonat, asetilkolinesterazı butilkolinesteraza göre çok daha fazla bloke eder. Şu anda şistosomiyazisi tedavi etmek için kullanılır. İlaç, canlıda uzun etkili organik bir kolinesteraz inhibitörü olan diklorvosa dönüştürülür. Hayvan çalışmaları ve erken klinik denemeler umut verici sonuçlar göstermiştir, ancak toksisite nedeniyle ilaç şu anda Alzheimer hastalığında kullanım için onaylanmamıştır.

[ 27 ], [ 28 ]

Muskarinik reseptör agonistleri

Bugüne kadar, bilişsel ve duruşsal işlevlerin kontrolünde rol oynayan beş tip muskarinik reseptör (M1–M5) tanımlanmıştır. Bu reseptörler G-proteinle bağlantılıdır ve beyinde ve otonom sinir sisteminde bulunur. M1 reseptörleri, hafıza ve öğrenmeden sorumlu beyin bölgelerinde en yaygın olanıdır ve Alzheimer hastalığının ilerlemesinden etkilenmez. M4 reseptörleri, Alzheimer hastalığında serebral korteksteki yoğunlukları arttığı için özellikle ilgi çekicidir. Sistemik olarak uygulandığında, muskarinik reseptör agonistleri, reseptörlerin normal darbeli stimülasyonunu taklit edemezler; bu, muhtemelen duyarlılıklarının azalmasının (duyarsızlaştırma) nedenidir. Ancak, bazı verilere göre, reseptörlerin tonik stimülasyonu, dikkat ve uyanıklığın sürdürülmesi süreçlerinde önemli olabilir. Muskarinik reseptör agonistlerinin klinik çalışmaları, bunların olumlu bir etkiye sahip olabileceğini göstermiştir. Bu ilaçların hastalığın ileri evrelerinde, presinaptik kolinerjik nöron sayısının belirgin olarak azaldığı durumlarda veya kolinesteraz inhibitörleriyle birlikte kullanıldığında daha yararlı olabileceği düşünülmektedir.

Milamelin. Laboratuvar modelinde bilişsel işlevleri iyileştiren muskarinik reseptörlerin nonspesifik kısmi agonisti. İlaç hem sağlıklı kişiler hem de Alzheimer hastaları tarafından iyi tolere edilir. Merkezi kolinerjik sistemleri uyarmak için gereken milamelin dozu, periferik kolinerjik sistemin aktivasyonunu sağlayan dozdan daha düşük olsa da, ilacı kullanırken mide bulantısı, kusma ve ağrılı karın krampları gibi yan etkiler mümkündür. Alzheimer hastalığında milamelin üzerine çok merkezli bir çalışma şu anda devam etmektedir.

Xanomeline. M1 ve M4 reseptörlerinin kısmi agonisti. Çalışmalar ilacın genel olarak tatmin edici tolere edilebilirliğini göstermiştir, ancak bazı durumlarda gastrointestinal sistemden kaynaklanan yan etkiler ve arteriyel hipotansiyon nedeniyle ilacın kesilmesi gerekmiştir. Bir faz III çalışması, xanomeline'in "bilişsel olmayan" semptomlar üzerinde bazı olumlu etkilerini göstermiştir. İlacın transdermal bir formu da incelenmiştir.

Nikotin

Nikotinik asetilkolin reseptörleri bilişsel işlevlerde de önemli bir rol oynar. Nikotin, presinaptik reseptörlere bağlanarak asetilkolin ve öğrenme ve hafızada yer alan diğer nörotransmitterlerin salınımını kolaylaştırır. Buna dayanarak, nikotinik reseptör agonistlerinin Alzheimer hastalığında etkili olabileceği varsayılabilir.

Patomorfolojik çalışmalar ve fonksiyonel nörogörüntüleme, Alzheimer hastalığı olan hastalarda nikotinik reseptör sayısında azalma olduğunu ortaya koymuştur. Alzheimer hastalığı olan hastalara nikotin reçete edildiğinde, intrüzyon hatalarının sayısı azalır. Nikotin ile tedavi edildiğinde, duygusal durum üzerindeki yan etkisi not edilir. Nikotin, transdermal veya intravenöz olarak uygulanabilir. Hastalık ilerledikçe, nikotinin etkinliğinin, nikotinik reseptörlerin sayısındaki ve duyarlılığındaki azalmaya paralel olarak azalacağı varsayılabilir.

Nöronal ölüm mekanizmaları. Alzheimer hastalığının tedavisine yönelik beklentiler, nöronların hasar ve ölüm mekanizmalarını etkileyebilecek ilaçların geliştirilmesiyle ilişkilidir.

Glutamat iletimini etkileyen diğer etkenler

Bahsedildiği gibi, artan glutamatergik iletim apoptozu ve hücre ölümünü destekleyebilir. Bu nedenle, aniracetam ve ampakinler Alzheimer hastalığında faydalı olabilir.

Aniracetam, metabotropik ve AMPA duyarlı glutamat reseptörlerini etkileyen bir pirolidin türevidir. Bu reseptörlerin pozitif modülasyonu kolinerjik iletimi kolaylaştırabilir. Deneysel olarak oluşturulan bilişsel bozukluğu olan laboratuvar hayvanları ve insanlarda, aniracetam test performansını iyileştirdi. Aniracetamın bilişsel işlevleri pozitif yönde etkileme yeteneği bazı klinik çalışmalarda da gösterilmiştir, ancak bu sonuçlar diğer yazarlar tarafından doğrulanmamıştır. İlaç alındığında kafa karışıklığı, yorgunluk, anksiyete, huzursuzluk, uykusuzluk ve bazı diğer yan etkiler kaydedildi, ancak bunlar ilacın kesilmesini gerektirmedi. İlaç karaciğer fonksiyonu üzerinde önemli bir etkiye sahip değildi.

Ampakinler. Alzheimer hastalığı olan hastaların beyninde bulunan glutamat AMPA reseptörlerinin sayısındaki azalma, kalsiyum homeostazının bozulmasına ve nöronal hasara yol açabilir. Ampakinler, AMPA reseptörlerinin aktivitesini artırabilir ve uzun vadeli potansiyasyonu artırarak öğrenme ve hafıza süreçlerini kolaylaştırabilir. Sağlıklı yetişkin erkeklerde yürütülen ampakinlerin plasebo kontrollü faz II klinik çalışmaları, ilaçların anında hatırlamayı iyileştirme yeteneğini ortaya koydu. Şu anda, ampakin CX-516'nın güvenliği ve etkinliği araştırılmaktadır.

Oksidatif stres azaltıcı ajanlar

Serbest radikal oksidasyonu AD ve diğer nörodejeneratif hastalıklarda nöronal hasarın nedeni olabilir. Dahası, serbest radikaller Alzheimer hastalığında beta-amiloidin toksik etkisini aracılık edebilir (Pike, Cotman, 1996). Buna göre, antioksidan ilaçlar AD'de etkili olabilir.

E vitamini ve selegilin. E vitamini ve selegilin antioksidan etkilere sahiptir. İki yıllık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma, orta ila şiddetli Alzheimer hastalığı olan hastalarda (Klinik Demans Derecelendirme Ölçeği ile ölçüldüğü gibi), E vitamini (2000 IU/gün) ve selegilinin (10 mg/gün), tek başlarına ve kombinasyon halinde, etkinliği değerlendirmek için kıstas görevi gören bazı olayları geciktirdiğini göstermiştir: ölüm, huzurevine yerleştirilme ve öz bakım işlevlerinin kaybı. Ancak, selegilin ve E vitamini kombinasyonuyla etkide herhangi bir artış gözlenmedi. Ne ilaç ne de kombinasyon, başlangıç veya plasebo ile karşılaştırıldığında bilişsel işlevi iyileştirmedi.

İdebenon. İdebenon, oksidatif fosforilasyonun ara ürünü olan ubikinona kimyasal olarak benzerdir. Çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, 360 mg/gün'e kadar dozlarda idebenon, Alzheimer hastalığı olan hastalarda olumlu bir etkiye sahipti. İdebenon alan hastalar, plasebo alan hastalara göre 6 ve 12 aylık tedaviden sonra daha olumlu ADAS puanları (ADAS-Cog bilişsel alt ölçeği dahil) ve daha yüksek bir Klinik Global İzlenim puanı gösterdi. İdebenonun III. faz klinik çalışmaları şu anda Amerika Birleşik Devletleri'nde devam etmektedir.

Muhtemelen antioksidan ve antikolesteraz aktivitesine sahip olan Ginkgo biloba bitkisinin özleri Alzheimer hastalığında yaygın olarak test edilmiştir. Birkaç çalışma, bazı bilişsel işlevler üzerinde orta düzeyde olumlu bir etkiye sahip olabileceklerini, ancak genel durum üzerinde nispeten az etkiye sahip olduklarını göstermiştir. Bu ilaçların etkinliğine ilişkin daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Kalsiyum kanal blokerleri. Kalsiyum homeostazının bozulması nöronların hasar ve ölüm mekanizmalarından biri olabileceğinden, Alzheimer hastalığında kalsiyum kanal blokerlerinin (kalsiyum antagonistleri) klinik denemeleri yürütülmüştür.

Nimodipin. Nimodipinin insanlarda ve laboratuvar hayvanlarında öğrenmeyi ve hafızayı iyileştirdiği bildirilmiştir, ancak bu sonuçlar diğer yazarlar tarafından doğrulanmamıştır. Nöronların, hücrelerdeki optimum kalsiyum seviyesine bağlı olarak belirli bir nimodipin dozuna seçici olarak duyarlı olması mümkündür. Bu nedenle, Alzheimer hastalığı olan hastalarda yapılan bir çalışmada, nimodipini nispeten düşük bir dozda (90 mg/gün) alırken hafıza performansı (ancak diğer bilişsel işlevler değil) iyileşirken, daha yüksek bir dozda (180 mg/gün) ilacın etkisi plasebonun etkisinden farklı değildi.

Sinir büyüme faktörü

Sinir büyüme faktörü (NGF), kolinerjik nöronların hayatta kalması, rejenerasyonu ve işlevi için gerekli bir maddedir. NGF, nöronlar tarafından retrograd yönde taşınır ve beynin ön bazal bölgesindeki, hipokampüsteki ve serebral korteksteki reseptörlere bağlanır. Bu, bu nörotransmitterin sentezini sağlayan bir enzim olan asetilkolin transferazının artan üretimi nedeniyle asetilkolin sentezinde bir artışa yol açar. NGF'nin nöroprotektif özellikleri, nöronal hasarla yapılan bir deneyde primatlarda ortaya çıkarıldı. Klinik çalışmalardan birinde, intraventriküler olarak NGF alan 3 hastada serebral kan akışında artış, sözel hafızada iyileşme ve nikotinik reseptörlerin yoğunluğunda artış kaydedildi. Görünüşe göre, NGF nikotinik reseptörlerin durumunu düzenler ve beyindeki glikoz metabolizmasını artırabilir. Ancak, kan-beyin bariyerini geçemediği için klinik kullanımı sınırlıdır. Kan-beyin bariyerini geçebilen ve endojen NGF'nin etkisini güçlendirebilen maddelerin kullanımı Alzheimer hastalığı ve diğer nörodejeneratif hastalıklarda etkili olabilir.

Östrojenler

Östrojenler beyindeki amiloid birikimini önleyebilir ve kolinerjik nöronların hayatta kalmasını ve büyümesini destekleyebilir. Küçük bir plasebo kontrollü çalışma, 5 hafta boyunca 17-P-estradiol almanın dikkati ve sözel hafızayı iyileştirdiğini gösterdi. Epidemiyolojik veriler, östrojenlerin Alzheimer hastalığının başlangıcını geciktirebileceğini dolaylı olarak doğrulamaktadır. Menopozdan sonra replasman tedavisi olarak östrojen alan %12,5'lik büyük bir kadın grubunun prospektif bir çalışmasında, östrojen alan kadınların hormon almayan kadınlara göre daha geç yaşta Alzheimer hastalığına yakalandığı kaydedildi. Menopozdan sonra östrojen almayan kadınlarda Alzheimer hastalığı geliştirme riski, etnik köken, eğitim ve ALOE genotipi hesaba katıldıktan sonra bile replasman tedavisi olarak östrojen alan kadınlara göre üç kat daha yüksekti. Östrojenlerin olumlu etkisinin ek bir onayı, emekli kadınlar üzerinde yapılan bir çalışmada elde edildi: östrojen alan kadınların hormon replasman tedavisi almayanlara göre Alzheimer hastalığı geliştirme riskinin daha düşük olduğu kaydedildi. Olumlu sonuç kullanım süresine ve östrojen dozuna bağlıydı. Alzheimer hastalığı olan kadınlarda östrojen alırken EEG'de yavaş dalga aktivitesinin şiddetinde azalma ve motor korteks ve bazal frontal kortekste serebral kan akışında artış SPECT verilerine göre kaydedildi. Alzheimer hastalığı olan kadınlarda Mini-Mental Durum İncelemesi (MMSE) puanları östrojene başladıktan 3 ve 6 hafta sonra arttı. Ancak, yakın zamanda yapılan iki çift kör, plasebo kontrollü çalışma östrojenin Alzheimer hastalığının ilerlemesini yavaşlattığını doğrulamada başarısız oldu.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Kombinasyon tedavisi

Alzheimer hastalığının patogenezi görünüşte çok faktörlü olduğundan, tedavisi için birkaç ilacın bir kombinasyonunu kullanmak mantıklı görünüyor. Gelecekte, Alzheimer hastalığını tedavi etmek için, şu anda arteriyel hipertansiyon, kalp hastalığı, kanser ve AIDS tedavisinde kullanılan yaklaşıma benzer şekilde, kombine (multimodal) bir yaklaşımın kullanılması mümkündür. 30 haftalık bir takrin denemesinin sonuçlarının retrospektif analizi, eş zamanlı olarak östrojen alan kadınlarda fonksiyonel ve bilişsel göstergelerde daha önemli bir iyileşme kaydedildiğini göstermiştir. Kolinesteraz inhibitörleri ve glutamaterjik ilaç memantinin bir kombinasyonunun olumlu bir etkisi olduğuna dair kanıtlar vardır. Ancak, kolinesteraz inhibitörlerinin östrojenler, memantin veya diğer ilaçlarla kombinasyonlarının yalnızca prospektif bir çalışması, bunların etkinliğini belirlememize ve bunları standart tedavi olarak önermemize olanak tanıyacaktır. İki veya daha fazla ilacın kombinasyonu her zaman artan bir etkiye yol açmaz. Örneğin, E vitamini ve selegilin üzerine yapılan bir deney, her bir ilacın bir dizi "bilişsel olmayan" ölçüt açısından plasebodan üstün olduğunu gösterdi, ancak ilaçlar birleştirildiğinde ek bir fayda gözlemlenmedi. Alzheimer hastalığı için kombinasyon tedavisi, yalnızca birkaç ilacı birleştirmeyi değil, aynı zamanda Alzheimer hastalığında ortaya çıkan bilişsel ve davranışsal bozuklukları düzeltmek için ilaç tedavisini psikososyal müdahalelerle birleştirmeyi de içerir.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]